序章　非GLP試験の信頼性確保における基本要素 

（(株)アールピーエム 勝 鎌政  / 樋口 史郎）

●「申請資料の信頼性の基準」が制定された経緯
●「効力を裏付ける試験の信頼性確保のための手引き」の作成
●手引きで求める信頼性確保のポイント
　１） 試験の実施体制
　２） 試験計画書
　３） 試験の記録
　４） 試験報告書
　５） 被験物質等
　６） 動物、細胞、生体試料等
　７） 機器
　８） 資料保存


 第１部　信頼性の基準適用試験における陥りがちな疑問点：Q&A 

（(株)アールピーエム 勝 鎌政  / 樋口 史郎）

　　＜＜実務で悩まれがちな疑問をQ&A形式で解説＞＞

はじめに
１．試験の実施体制
   1.1  職員の要件
       Q1  GLPと同様、非GLPでも試験担当者・責任者・管理者等「職員」の要件について規定が必要なのか？

   1.2  体制維持のポイント
       Q2  申請資料の信頼性の基準を遵守する体制を整備・確立した後、どのように体制を維持していけば良いか？

   1.3  教育・訓練
       Q3  教育訓練の内容と頻度：
              試験担当者に対してどのような内容の教育・訓練を行えば良いか。その頻度についても知りたい。

       Q4  受講者の理解度・技術習得度の評価：
              教育・訓練の成果を評価するために、どのように受講者の理解度を把握すればよいか？

   1.4  チェック機能（信頼性保証体制）
       Q5  信頼性保証の組織：
              GLPでは信頼性保証部門の設置が求められているが、信頼性の基準でも同様に置く必要があるか？

       Q6  信頼性保証責任者による信頼性保証：
              信頼性保証部門は設置せず信頼性保証責任者を指名し行っているが、この対応で問題ないか？

       Q7  医薬品GMPの品質保証部門による照査：
              GMPのQA部門によって、申請資料の信頼性の基準が適用される試験の照査を行う場合、
　　　　  申請用試験の信頼性保証として問題ないか？

       Q8  複数の信頼性保証責任者：
              信頼性保証責任者の設置人数は1名が通常と思うが、ケースによって複数の責任者の設置も可能か？
　　　　（例：一つの信頼性保証部門で、薬理試験、CMC試験及び薬物動態試験の信頼性保証を行う場合に
　　　　　　　それぞれ責任者を設置する等）

       Q9  モジュール３用報告書に対する信頼性保証陳述書：
              モジュール３用の報告書(自社作成)に対し、信頼性保証責任者による陳述書発行は必須であるか？
　　　　（陳述書が作成されず問題になった例はあるか）

       Q10  信頼性保証部門の担当者による陳述書署名：
              信頼性保証責任者の不在時、担当者レベルでの陳述書の署名は認められるか？

       Q11  GMP QAによる陳述書：
              GMP QAによる陳述書における申請上の問題について

       Q12  委託施設の調査：
              非GLP試験を外部委託する場合、施設の信頼性確認として最低限必要な事項を知りたい。

       Q13  委託試験の信頼性保証陳述書：
　　　　　非GLP試験の委託時、委託先の信頼性保証部門が発行した陳述書は必須か？
　　　　（委託先に信頼性保証部門が無い場合の代替え方法あれば知りたい）

       Q14  委託施設調査における信頼性保証部門の役割：
　　　　　委託施設調査時、委託元の信頼性保証部門の関与必要はどの程度か？
　　　　　その場合の委託施設への確認事項は？

       Q15  委託試験の調査における信頼性保証部門の役割：
　　　　　委託責任者が行う試験の管理(試験計画書、生データ及び試験報告書の確認)について、
　　　　　委託元の信頼性保証部門も関与する必要があるか。
　　　　　関与する場合、信頼性保証部門が委託試験に対して確認するべき点を知りたい。

       Q16  試験に対する信頼性保証のレベル：
　　　　　社外に提出する試験でも、CTDの評価資料用試験、参考資料用試験、資料の引用試験、
　　　　　IND用試験、IB用試験、導出用試験など、試験の用途として差があり、他に社内用試験もある。
　　　　　用途の違いにより信頼性保証のレベルに差はあるか。

       Q17  非GLP試験に対するQAの関わり：
　　　　　非GLP試験を対象としたQA調査について実施するメリット・デメリットを知りたい（実施する場合と実施しない場合等）。

       Q18  効率的な信頼性確保：
　　　　　信頼性の確保において「100の労力でほぼ100点を取得」している状況である。
　　　　「60の労力で90点取得」を実現できる効率的な方法論等について意見を欲しい。

       Q19  QCの改善：
　　　　　信頼性保証部門に提出される資料にQCの不備が散見する。研究組織へ継続的にフィードバックを実施しているが効果が無い。
　　　　　QCについて抜本的な改善方法があれば教えて欲しい。

       Q20  信頼性保証部員のレベル合わせ：
　　　　　信頼性保証部門の担当者レベルを合わせていくために、どのような内容の教育を実施して行くのが効果的か。

       Q21  信頼性保証部門の計画書への関わり：
　　　　　信頼性保証部門は試験計画書の作成段階から関与しても良いか。

       Q22  海外で実施する試験の信頼性確保：
　　　　　欧米で申請資料として非GLP試験を委託する場合、どの程度の対応をする必要があるか。
　　　　　申請資料の開発の経緯で記載するような非GLP試験についても同様の対応をする必要があるか。

   1.5  手順書：
       Q23  薬理試験の信頼性確保のための手順書は、GLP試験の手順書をベースに作成しているため、
　　　　   QAU調査時に手順書との齟齬を指摘されることが多くなる。
　　　　   手順書に最低限必要な記載事項を知りたい。

   1.6  保護具(マスクや白衣、手袋)：
       Q24  試験計画書の中で、薬剤調製時に保護具(マスクや白衣、手袋)を用いることを規定している場合、
　　　　   調製記録にその旨を残す必要があるか。あるいはその他の文書に規定していれば良いのか。

２．試験計画書

   2.1  申請用試験の計画書：
       Q25  ＜開発ステージが早く、試験開始時には申請資料に使用するか分からなかったため、試験計画書に
　　　　　「申請資料の信頼性の基準を遵守して実施する」と記載せず試験を進め試験報告書を作成した場合＞
　　　　　（※試験記録、試薬試液の管理、機器の管理等は、信頼性の基準を満たしている）
　　　　　●「申請資料の信頼性の基準を遵守して実施した」との記載がない試験報告書を申請資料として使用可能か。
　　　　　●試験報告書に「申請資料の信頼性の基準を遵守して実施した」と記載することで申請資料として使用可能か。

   2.2  試験計画書の記載事項（その1）
       Q26  試験計画書には『結果・結論に及ぼす影響が大きい条件や判断基準』について記載することを必須としている。
　　　　　それ以外の条件は概要でも可として、別途実験ノートに詳細な試験条件を記載し、試験ファイルとして管理している。
　　　　　現在この対応で運用しているが問題ないか。

   2.3  試験計画書の記載事項（その2）
       Q27  試験計画書には、試験操作の中で使用する全ての機器や器具を記載する必要があるか。
　　　　　例えば、1.5 mLチューブやチップ、メスシリンダー等も記載が必要か。
　　　　　定量に使用するマイクロピペットは、試験計画書に使用機器として記載が必要か。

   2.4  試験計画書の記載事項（その3）
       Q28   試験計画書に記載していなかった機器を試験報告書に記載した場合、試験計画書からの逸脱となるのか。
　　　　　被験物質の秤量やデータを取得する機器等は、主要な機器として試験計画書に記載しているが、
　　　　　それ以外の実験に使用した機器を試験報告書に記載した場合、逸脱になるか。
　　　　　主要な機器はどの程度まで試験計画書に記載すべきであるか。

   2.5  試験計画書の変更、逸脱
       Q29  誤記や記載漏れなどの理由で、試験計画書を事後に変更することに問題はあるか。
　　　　　試験計画書の変更も、試験報告書の「試験計画書に従わなかった事項」への記載も不要な
　　　　　内容レベルについて知りたい。

3．試験の記録 
   3.1  ワークシートへの事前入力
       Q30   試験操作の記録として、wordで作成したワークシートを使用している。
　　　　　作業時間の短縮を図るため、電子上で事前記入（事前入力）をしても問題はないか。
　　　　　問題ない場合、どこまで入力が許されるか。
　　　　　(例：被験物質、試薬等の名称やロット番号、測定対象の検体名）

   3.2  電子データ　
       Q31   非GLP試験において、生データが電子データの場合ER/ES指針に従った機器のCSVをどこまで行うべきか。

   3.3  電子データの取扱い、管理
       Q32   SOPでは、各測定機器で測定した後出力した紙を生データとしている。
　　　　　しかし再解析や図表の修正時には、各測定器に付属したPC(独立したPC)の電子データを用い、修正・出力して対応している。
　　　　　このような運用では、生データは、各測定機器のPC内にある電子データになるとも考えられるが、
　　　　　弊社では電子データに関して個々の管理は試験担当者に任せている。
　　　　　この運用でPMDAによる申請資料の生データ調査に問題無く対応してきたが、
　　　　　今後の電子データの取扱いは、どのような点に注意しどこまで対応すべきか。

   3.4  記録の記載事項
       Q33   帳票内の機器名
　　　　　試験計画書に機器について記載した場合、帳票内にも使用した機器名を記載する必要があるか。
　　　　　記載する場合は、機器名、機種名、メーカー名等、何をどこまで掲載すべきか。

       Q34   機器の管理番号
　　　　　マイクロピペットを使用する場合、どのピペットを用いて試験を実施したか紐付けできるように、
　　　　　各ピペットに管理番号を付与し、計画書・帳票にも記載する必要があるか。

       Q35   帳票内の時間の記載方法
　　　　　ELISAを用いた定量において、反応時間はどこまでの記録が必要か。
　　　　   反応の開始と終了時刻を記載すべきか、帳票内に「●分間(時間)」とワープロ打ちがあれば十分か。

       Q36   モデル動物の除外
　　　　   病態モデルを作製する段階で、動物を除外する判定基準の記載が試験計画書にあれば、操作記録に記載は不要か。

       Q37   使用試薬
　　　　   試験に使用する試薬について、試験計画書に試薬名、グレード及びメーカー名を記載していれば、
　　　　   帳票や記録では試薬名とロット番号の記載のみで十分であるか。


   3.5  数値の取扱いについて
       Q38   申請資料（試験報告書）記載の数値
　　　　   試験報告書の表の数値を元にして、電卓でCV等を求めた場合、試験報告書の表のCV等と一致せず、
　　　　   試験報告書の表のCV等は生データのエクセル表のCV等と一致しているケースがある。
　　　　   エクセル表には、個々の数値からSD及び平均値を求め、丸めた値が記載され、
　　　　   CVは、丸めないSD及び平均値から求め、丸めた値が記載されている。
　　　　   試験報告書の表には、SD、平均値及びCV（何れも丸めた数値）が転記されている。
　　　　   この場合、丸めたSD及び平均値を用いてCVを求めるようにエクセルを修正してもらう方が良いか、
　　　　   それとも生データの計算に間違いがなければ、試験報告書記載の数値からの計算結果と
　　　　   違っても問題なしとして良いのか、どのようにすべきか。
　　　　   試験計画書には、丸めたSDと丸めた平均値を用いてCVを求めるなど明確に記載しておくべきか。

       Q39   ExcelにおけるROUND関数処理
　　　　   生データに規定された数値の正しさを重視し，計算過程ごとにROUND 関数処理を実施すべきか。
　　　　   あるいは計算上の精度を重視し，集計の最終段階（数値固定時）に1 回ROUND 関数処理を実施すべきか。
　　　　   桁を揃えるべきか，位を揃えるべきか，どちらが良いか（加減乗除が混在する計算の場合等）。

   3.6  大学での管理記録
       Q40   効力を裏付ける試験の信頼性確保において，薬効薬理試験を大学で実施する場合でも，
　　　　   申請用のデータとする場合は企業と同じレベルでの管理が求められるか。
　　　　   大学側にどこまで求めるべきか(機器類の校正，使用の記録，試料・試薬の保管の記録等，
　　　　   どこまでの生データが求められるのか)

   3.7  記録のファイリング
       Q41   試薬及び調製試薬（被験物質及び被験物質調製物）の保管場所記録（明記）及び
　　　　   温湿度記録が試験ファイル内に必要であるか。

   3.8  記録のコピー
       Q42   資料をコピーする場合コピーである旨を記載するか。「原本と相違ない」ことを明記しているのか。
　　　　   コピーを行った行為に対して，実施者を明記する必要があるか。


4．試験報告書
   4.1  試験報告書の書式
       Q43   試験責任者が試験報告書を作成する際に，表の書き方や数値内容の表現方法等に個人差が認められる。
　　　  　  書き方・表現方法については，企業内で統一する必要があるか。
　　　   　 統一する場合は，試験責任者を含む試験実施部署ごとでよいか。

   4.2  機器・器具の記載
       Q44   試験報告書に，使用したすべての機器や器具を記載すべきか。
　　　　    1.5 mLチューブやチップ，メスシリンダー等も記載が必要か。

   4.3  整合性確認
       Q45   試験計画書や生データと試験報告書の整合性確認をする場合，
　　　　    最低限必要な確認項目について知りたい。

   4.4  生データチェック
       Q46   生データチェックの項目として，特に重要なもの等，確認の優先順位はあるか。

5.　被験物質等
   5.1  安定性
       Q47   被験物質の安定性
　　　　   非GLPで実施する薬効薬理試験，安全性試験，薬物動態試験において，被験物質の安定性の確認は必要か。
　　　　   必要な場合，どのように実施すれば良いか。

       Q48   調製液の安定性
　　　　   被験物質の投与液や添加液を用時調製した場合でも，調製から投与あるいは添加までの安定性
　　　　   を確認する必要はあるか。

6.　試験系（動物，細胞，生体試料等）
   6.1  試験系の管理
       Q49 「効力を裏付ける試験の信頼性確保のための手引き」において「実験動物」の項には
　　　　   動物の入手の記録，収支の確認記録に関して記載されているが，その他個体識別や
　　　      飼育中の管理等については言及されていない。どの程度管理されるべきか。

   6.2  試験系の品質
       Q50  試験に用いる反応系（細胞等）の品質確認は必須か。
　　　　   求められる場合の確認の内容はどのようなものか。

   6.3  動物の入荷時期
       Q51  試験計画書の登録・固定と試験動物の発注・入荷のタイミングについて教えてほしい。
　　　　   試験動物が入荷する前に（発注済み），計画書を固定すれば問題ないと考えるのか，
　　　　   発注前に計画書固定をしておかなければならないか。

7.　機器
   7.1  機器の性能
       Q52  GMPでは，機器導入時にバリデーションを実施し，定期的にキャリブレーション及び
　　　　   バリデーションを実施している。使用する分析機器についても，据付時適格性確認(IQ)，
　　　　   稼動性能適格性確認(OQ)は必要か。また定期的なバリデーションは必要か。

   7.2  機器の管理
       Q53  分析機器の管理は，どの程度までの対応が必要か。

   7.3  マイクロピペットの保守点検
       Q54  定期点検と頻度
　　　　   マイクロピペットは毎年定期点検を行って精度管理しているが頻度はどの程度で行えば良いか。

       Q55  使用時点検
　　　　   マイクロピペットを使用する際に，各施設ではどのような点検をしているか。

       Q56  マルチチャンネルピペットの使用時点検
　　　　   マルチチャンネルピペットの場合，全チャンネルについて点検が必要か。

8.　資料保存
   8.1  保存期間
       Q57  試験資料（計画書，生データ，報告書等）については永久保存しているが，
　　　　    機器の管理記録についても試験資料と同様に保存すべきか。

9.　その他
   9.1  再生医療等製品の非GLP 試験
       Q58  再生医療等製品の非GLP試験において，医薬品との違いや留意点等を知りたい。

おわりに


  第2部：信頼性の基準適用試験（構造解析分野）における信頼性の基準適用への対応
～SOP，試験計画書，報告書作成時の留意事項～  

((株)東レリサーチセンター    川口 謙)

＜＜代表的な必要文書の作成例を提示し、併せて各留意事項について解説＞＞

はじめに
1. SOPの作成例とその留意点
  1.1「生データ等の管理手順」のSOPについて
    SOP例  「生データ等の管理手順SOP」の例
　  【留意事項：SOP表題，文書番号】
     【留意事項：制定日，改定日，版数】
     【留意事項：配付管理No.】
　  【留意事項：発行責任者，保管責任者】
     【留意事項：目的，適用範囲】
     【留意事項：用語の定義】
     【留意事項：責任者と役割】
     【留意事項：生データ等の作成】
     【留意事項：生データ等のチェック】
     【留意事項：生データ等の保存】

  1.2「品質組織の管理手順」のSOPについて
  1.3「機器・器具の管理手順」のSOPについて
  1.4「試料・検体、標準品，試薬の管理手順」のSOPについて
  1.5「バリデーションの管理手順」のSOPについて

  1.6「逸脱管理あるいは予期せぬ出来事の管理手順」のSOPについて
    文書例-１  「試験実施中の異常事態・逸脱発生報告書」の例
　  【留意事項：受付番号，試験番号，試験 キーワード】
　  【留意事項：発生年月日，報告年月日，発見者，報告者】
　  【留意事項：異常事態あるいは逸脱の内容及び応急処置】
     【留意事項：試験責任者の指示（原因究明を含む）】
     【留意事項：QA調査結果】
    文書例-2   「改善計画及び報告書」の例

  1.7「変更管理手順」のSOPについて
  1.8「試験結果及び再測定の管理手順」のSOPについて
  1.9「試験計画書，試験報告書の管理手順」のSOPについて
  1.10「職員及び教育訓練の管理手順」のSOPについて
  1.11「文書及び記録の管理手順」のSOPについて
  1.12「その他」

2. 試験計画書の作成例とその留意点
    計画書例-1  「試験計画書の作成例」
  2.1 試験名，試験番号など試験計画書の1ページ目について
  2.2「試験の目的」について
  2.3「試料」について
  2.4「試験方法」について
  2.5「異常措置及び逸脱」について
  2.6「記録および資料の保存」について
  2.7 その他

3. 試験報告書の作成例とその留意点
    計画書例-2  「試験報告書の作成例」
 3.1 試験報告書の1ページ目について
 3.2「試験の目的」について
 3.3「要旨」について
 3.4「試料，試験方法」について
 3.5「異常措置及び逸脱」について
 3.6「試験結果及び考察」について
 3.7「記録および資料の保存」について
 
第3部 　信頼性基準適用試験の試験施設への委託と監査(国内・海外) 
 ～実務で悩まれがちなQ&Aと事例紹介・考察～ 

((株)大塚製薬工場    松永秀光  / 倍味 繁)

第1節 受託施設への委託時に悩まれがちな事項：Q&A
　　​＜＜実務で悩まれがちな疑問をQ&A形式で解説＞＞

    Q59  試験を外部に委託するにあたり、心がけておくべきことは何ですか?

1. 目的
    Q60  初めて試験を外部に委託しますが、自社で最初にすることは何ですか?

2. 対象
    Q61  信頼性の基準試験の受託施設での信頼性に関する運用実態はどうなっていますか？

3. 委託試験の責任者
    Q62  試験委託の業務手順を定めるにあたり、どのようなことに注意すればよいでしょうか?

4. 委託試験施設の調査及び選定
    Q63  試験の委託先（受託施設）を探すときの注意点について教えてください。

    Q64  受託施設の適格性について知るにはどうすればいいですか?

    Q65  リモート調査について方法や注意事項があれば知りたい

5. 委託契約の締結
    Q66  受託施設が決定したので試験を委託しようと考えていますが、どのような取り決めが必要でしょうか。

6. 試験の準備
    Q67  委受託契約が成立したのですが、次に何をすればよいですか?

7. 試験計画書の作成・確認
    Q68  試験計画書の作成は、全て受託施設にお任せするのがよいでしょうか?

8. 被験物質、標準物質等の送付
    Q69  試験に使用する被験物質（または検体）授受に際し、注意すべきことを教えてください

9. 試験実施状況の確認
    Q70  試験が開始されましたが、委託責任者はその間、何をすべきでしょうか?

10. 残余試験物質、残余標準物質等の取り扱い
    Q71  測定が全て終了したのですが、残った被験物質（または検体）はどのようにすればよいでしょうか?

11. 試験報告書の作成・確認
    Q72  試験報告書はどのように作成されるのでしょうか? また、試験報告書を作成する上で注意すべきことは何ですか?

12. 試験資料の品質管理
    Q73  受託施設から試験報告書が提出されましたが、その信頼性についてはどのように確認すればよいでしょうか?

13. 資料の保存
    Q74  試験報告書の信頼性が確認できましたが、試験資料はどのように取り扱えばよいでしょうか?

14. 教育
    Q75  委託責任者の教育はどの様な内容が必要でしょうか?

    Q76  受託施設のチェックポイントを教えてください。

    Q77  訪問調査はどのタイミングで実施するべきでしょうか。

    Q78  試験計画書と試験報告書のチェックポイントについて教えてください。


第2節  海外(米国等)の受託施設へ試験委託する場合の留意点：Q&A
　　​＜＜実務で悩まれがちな疑問をQ&A形式で解説＞＞

    Q79  海外（米国）受託施設の選定の留意点について教えてください。

    Q80  海外受託施設の調査方法について教えてください。

    Q81  事前送付する事前質問票（Questionnaire）の趣旨と有用性について教えてください。

    Q82  訪問調査またはリモート調査について教えてください。

    Q83  試験開始⇒委託責任者による試験の管理のポイントを教えてください。

    Q84  試験の進捗管理のポイントについて教えてください。

    Q85  試験終了⇒試験報告書完成時に注意するポイントについて教えてください。

    Q86  リモートシステムを用いた調査・協議について教えてください。


第3節 委託試験における指摘事例
～実際の受託施設の調査訪問時での指摘事例からの考察～
　　＜＜実際の指摘事例と解説：注意すべきポイントについて＞＞

1. 受託施設の訪問時に見られた指摘事例
　 指摘１/ 解説   試験資料の適切な保管：何をもって適切であるか

　 指摘2/ 解説   被験物質の保管における考え方：どの観点で判断しチェックすべきか

　 指摘3/ 解説   非GLP管理下の機器（ピペット等）：使用時の点検頻度は？記録は？

　 指摘4/ 解説   紙記録や電子データの取り扱いは？生データの定義は？

　 指摘5/ 解説   ラボ職員の適格性の判断基準は？

　 指摘6/ 解説   試験資料の信頼性保証は？第3者QCやQAの役割は？

　 指摘7/ 解説   試験委託者として、異常発生については事前に何を確認しておくべきか？

2. 試験資料（報告書、記録類）の監査時に見られた指摘事例
　 指摘8/ 解説   契約書：”委託者の確認” ”試験計画書"はどの程度盛り込んでおくべきか？

　 指摘9/ 解説   逸脱記録の留意点とは

　 指摘１0/ 解説   報告書への記載や委託元が確認すべきポイントは？

　 指摘１1/ 解説   保管期間中の温度記録について

　 指摘１2/ 解説   複数場所試験においての留意点は？

　 指摘１3/ 解説   適合性書面調査で特に説明を求められるポイント：何を把握しておくべきか？

３．その他の指摘事例
　 指摘１4/ 解説   被験物質投与後の死亡例について：評価は？最終報告書への記載は？

　 指摘１5/ 解説   ブラインド化が必要と規定した項目について：試験成績や考察で留意すべきポイントは？

　 指摘１6/ 解説   再生医療等製品のロットによるばらつきへの対応は？

　 指摘１7/ 解説   要約の内容：信頼性基準の原則である網羅性への留意点は？

　 指摘１8/ 解説   試験の評価基準：恣意的な判定ととられないための留意点は？再分析・再測定の留意点は？ 

　 指摘１9/ 解説   計画書に定められた評価項目の欠如について