＜執筆者＞
■橋爪　武司（医学博士）

ＧＸＰコンサルタント／ＱＡサポートアドバイザー
【元国内大手製薬企業　総合・開発研究所、薬制部・信頼性保証部】

【専門】承認申請業務、信頼性保証業務、薬効薬理・一般薬理研究
　　　　　ＱＡＵ責任者・治験薬ＧＭＰ監査責任者・（動物用医薬品）ＧＣＰ監査責任者
　　　　　Quality Assurance Jouralエディター、日本薬理学会評議員を歴任。
　　　　 国内ＣＲＯ（30施設）、海外ＣＲＯ（23施設）査察実績
　　　　 ＧＸＰ、ＱＣ／ＱＡ、申請に関する執筆（31冊目を執筆中）、専門誌投稿・講演多数

【関連の活動】元　日本ＱＡ研究会(JSQA)副会長兼ＧＬＰ部会長、国際部長、企画部長
　　　　　　　　 　 　日本製薬工業協会(JPMA)基礎研究部会ＱＡプロジョクト長
　　　　　　　　 現　GLP・GCP・GMP関連セミナー・通信教育講師
　　　　　　　　 　　　台湾、中国、韓国での教育講演・演習講師
　　　　　　　　 　　　大学大学院における非常勤講師

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第1 章　薬物動態試験におけるバリデーション・試験計画書作成時の留意点とQC・QA

基本的に承認申請を目的とする薬物動態(｢ヘ｣項)試験は、「信頼性基準」に従って実施する。試験の信頼性を確保・保証する上で、ＧＬＰ試験として実施するか、非ＧＬＰ試験として実施するのかにより、その取り組みは大きく異なる。ＴＫ：トキシコキネティクス（毒性試験における全身曝露の評価）は毒性試験の不可欠な構成要素でありＧＬＰが適用される。薬物動態試験（一部・ＴＫ試験を含む）におけるバリデーション・試験計画書（プロトコール）作成時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、薬物動態試験・ＴＫ試験の有用性・必要性・役割、薬物動態試験・ＴＫ試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ、データ・試験の品質管理・信頼性保証、分析試験(｢ヘ｣項)に関連する用語、についてそれぞれ記載する。


第２章　薬物動態試験の試験実施時の留意点とＱＣ・ＱＡ

薬物動態のデータ・試験の信頼性を確保・保証するには、まず関連する情報を収集し、把握し、共有化して試験に反映させることである。ハード・ソフト両面の整備も必要であり、知識・技術と経験豊かな試験責任者、十分な教育を受けた試験従事者のよるＱＣチェック並びに第三者としての監査担当者によるがＱＡレビューが必要であり、かつ現場調査が重要である。薬物動態試験の試験実施時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、薬物動態試験(「へ」項)・ＴＫ試験実施上の留意点、ヒューマンミス・エラーの発見・防止方法・手段、現場調査の重要性、生データの定義及びその取扱い、について記載する。


第３章　薬物動態試験の試験報告書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ

原則として試験報告書作成、訂正・変更などに関する手続きは、施設における「信頼性基準」に関する取り決め及びＳＯＰｓ(一般・共通・個別)に従って実施する。最終報告書は試験責任者の責任において作成し、予期せぬ出来事、異常事態が試験期間中に発生した場合には、生データ及び試験報告書に試験への影響を含め記載する。最終報告書は科学論文と異なるものであり、第三者（ＱＡＵ・監査担当者、調査官・審査官、患者等）にとって分かりやすく、正確、かつ信頼性の高いものでなければならない。薬物動態（一部ＴＫ試験を含む）試験報告書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、薬物動態試験報告書作成時の留意点、薬物動態試験報告書作成時の留意事項、薬物動態試験報告書で配慮すべき統計的留意事項、薬物動態試験報告書作成時の品質・信頼性／管理・保証システム、薬物動態試験の主なＱＣチェック／ＱＡレビュー項目、薬物動態試験データの信頼性調査項目についてそれぞれ記載する。


第４章　薬物動態試験「へ」項における適合性書面調査への対応時の留意点とＱＣ・ＱＡ

適合性書面調査とは、新医薬品の承認申請に添付された臨床試験及び非臨床試験等の資料について、試験結果に基づき正確に作成されているか等の信頼性基準への適合性に関して、原データとの照合・検証する調査をいう。「へ」項における適合性書面調査への対応時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、適合性書面調査の概要、歴史的経緯、信頼性調査が必要となった背景、新医薬品適合性書面調査の目的と承認審査における信頼性の意義、新医薬品適合性書面調査への対応、質問・指摘、疑義事項への対応のあり方について、海外委託試験の信頼性確保・保証の一般的留意事項、海外委託品質試験の信頼性確保・保証の一般的留意事項についてそれぞれ記載する。


第５章 薬物動態（｢へ｣項）の承認申請資料の信頼性確保・保証と作成時の留意点

ＩＣＨでは、医薬品承認申請のための国際共通化資料ＣＴＤ(Common Technical Document)について合意されており、日本においては平成１７年７月１日以降、ＣＴＤに基づき医薬品の承認申請を行なうこととなるが、平成１３年７月１日以降は、ＣＴＤに基づいた医薬品の承認申請を行なうことは差し支えないとされている。ＣＴＤ−Ｓ(Ｓａｆｅｔｙ：非臨床分野)作成時の留意点として、作成側のＱＣ及び監査側のＱＡがともに機能しなければ、信頼性のあるＣＴＤの作成は困難である。ＣＴＤ−Ｓ(Ｓａｆｅｔｙ：非臨床分野)作成時の留意点、戦略的なＱ−ＣＴＤ申請資料作成上の留意点、承認審査事例（指摘事例）への配慮、医薬品開発の現状と今後の課題、について記載する。

PDFパンフレット

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第1 章　薬物動態試験におけるバリデーション・試験計画書作成時の留意点とQC・QA
はじめに
1.　ADME・薬物動態試験・TK 試験の有用性・必要性・役割
　　1.1　ADME・薬物動態試験の有用性・必要性・役割
　　　　1.1.1　薬物動態試験の有用性・必要性・重要性
　　　　1.1.2　医薬品開発における薬物動態試験の役割
　　　　1.1.3　PK/PD に対する期待
　　　　1.1.4　ADME（吸収・分布・代謝・排泄）試験の有用性・必要性
　　　　1.1.5　薬物間相互作用
　　1.2　トキシコキネティクス（毒性試験における全身暴露の評価）試験の有用性・必要性・役割
　　　　1.2.1　TK 試験の有用性・必要性・役割
　　　　1.2.2　TK 実施における一般的原則
2.　ADME・薬物動態試験・TK 試験実施上の留意点
　　2.1　ADME・薬物動態試験実施にあたっての留意事項
　　　　2.1.1　GLP 試験として実施の場合は，GLP 省令の遵守又は運用基準の明確化
　　　　2.1.2　信頼性基準及び医薬審第1058 号通知
　　　　2.1.3　新医薬品等の申請資料の信頼性の基準の遵守について
　　　　2.1.4　当該ガイドライン・ガイダンスへの適合確認
　　　　2.1.5　施設独自の信頼性保証システムの構築・維持・改善並びにその徹底のための教育訓練
　　　　2.1.6　非臨床薬物動態試験の信頼性確保のための基本的考え方
　　　　　　　　　−本文−その解説−着眼点/注意点/ ポイント/ 注−（JSQA）の活用
　　　　2.1.7　試験モニターアンケート　製薬協加盟企業（委託側）編
　　　　　　　　　（JPMA 試験モニター教育の在り方プロジェクト）の活用
　　　　2.1.8　新医薬品適合性書面調査チェックリスト（CTD 版）の活用
　　　　2.1.9　新医薬品等の承認申請資料等に関する留意事項について（事務連絡）への配慮
　　2.2　薬物動態試験に関する留意点
　　2.3　TK 測定・試験実施上の留意点
　　　　2.3.1　TK を行うに当たっての基本原則
　　　　2.3.2　分析法・定量法バリデーション
3.　薬物動態試験の試験計画書作成時の留意点とQC・QA
　　3.1　薬物動態試験計画書の作成，変更，承認，調査に関する標準操作手順書
　　3.2　バリデーション実施計画書の作成
　　3.3　薬物濃度分析の開発過程
　　3.4　測定法バリデーション実施計画書の記載項目
　　3.5　測定・分析・定量機器バリデーション実施計画書
　　3.6　実施・試験計画書チェックリスト
4.　GLP 試験としての試験計画書の作成
　　4.1　GLP 試験計画書の記載事項
　　4.2　GLP 試験計画書作成時の留意点とQC・QA
　　4.3　分析試験計画書チェックリスト
5.　「信頼性基準」対応試験計画書作成時の留意点とQC・QA
　　5.1　「信頼性基準」対応試験計画書の記載項目
　　5.2　「信頼性基準」対応試験計画書作成時の留意点
　　5.3　試験計画書で配慮すべき統計的留意事項
6.　薬物動態試験（「へ」項）に関連する用語
　　6.1　薬物動態パラメーター− Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-inf
　　6.2　薬物動態パラメーター−クリアランス，分布容積，吸収速度，バイオアベイラビリティ，半減期
おわりに


第2 章　薬物動態試験の試験実施時の留意点とQC・QA
はじめに
1.　薬物動態試験（「へ」項）・TK 試験実施上の留意点
　　1.1　薬物動態試験（「へ」項）実施上の留意点
　　　　1.1.1　薬物動態試験（「へ」項）実施上の基本的事項
　　　　1.1.2　ADME・薬物動態試験実施上の留意点
　　　　1.1.3　薬物動態試験実施上の留意点
　　1.2　TK 試験実施上の留意点
　　　　1.2.1　TK をGLP に則して実施する際のポイント
2.　ヒューマンミス・エラーの発見・防止方法・手
　　2.1　ヒューマンエラー・ミスの発見方法・手段
　　2.2　ヒューマンミス・エラーの原因とその防止策
　　　　2.2.1　ヒューマンミス・エラーの原因
　　　　2.2.2　ヒューマンミス・エラーの原因とその防止策
　　　　2.2.3　ヒューマンミス・エラーの低減方法・手段
3.　データ・試験の信頼性確保・保証する方法・手段
　　3.1　信頼度/ 時間・パワーと試験としての成立評価・判断
　　3.2　標準化による信頼性確保・保証
　　3.3　プロセス・システム化による信頼性確保・保証
　　3.4　ランダマイゼーション（Randomization）による信頼性確保・保証
　　3.5　品質リスクマネジメントによる信頼性確保・保証
　　3.6　データチェックのタイミング
4.　試験に従事する者の教育・研修
　　4.1　試験に従事する者・試験責任者の役割と責任
5.　ADME・薬物動態試験実施上の留意点とQC・QA
　　5.1　吸収：血中濃度時間曲線，分布容積，生物学的利用率，非線形性
　　5.2　分布：臓器内・組織内濃度，胎盤・胎児移行性，血漿中蛋白質結合，血球への分配
　　 全身オートラジオグラフィー
　　5.3　代謝：主たる代謝経路，代謝の程度・速度，代謝に関与するヒト酵素，動物種差・
　　　　　 ヒトと動物の類似点・相違点
　　5.4　排泄：尿，糞，呼気，胆汁，乳汁
　　5.5　PK：
　　5.6　標識化合物：
　　5.7　List of in vitro assays for ADME/Tox（In vitro assays）
　　5.8　Pharmacokinetic Studies
6.　現場調査（試験施設・試験実施中）の重要性
　　6.1　現場調査における試験施設の調査
　　6.2　現場調査における試験実施中の調査
　　6.3　薬物動態試験チェックリスト
7.　ADME・薬物動態施設調査時の留意点とQC・QA
　　7.1　ADME・薬物動態試験施設調査時の留意点
　　　　7.1.1　試験施設を調査する上での一般的な留意事項
　　　　7.1.2　委託試験における一般的な確認・調査項目
　　　　7.1.3　ADME・薬物動態試験施設における一般的な確認・調査項目
　　7.2　ADME・薬物動態試験施設を調査する上での一般的な留意事項
　　　　7.2.1　｢職員｣：教育・訓練，職員のバリデーション・クオリフィケーション，必要要員数
　　　　7.2.2　「組織」：組織図，組織体制，役割分担
　　　　7.2.3　「生データ」：定義の明確化，取扱いの順守
　　　　7.2.4　「設備・機器」：適切な設計と十分な処理能力，適切な配置・管理，保守点検・修理
　　　　7.2.5　「標準操作手順書（SOP）」：最新版の配備，適切な配備場所，記載内容・理解度
　　　　7.2.6　「被験物質及び対照物質」：汚染・混同の防止，保存条件・保存場所
　　　　7.2.7　「動物飼育管理」：動物施設，購入依頼・週末処理，各責任者の役割分担，異常時対応
　　　　7.2.8　「試薬及び溶液」：表示，有効期限，保存条件・保存場所
　　　　7.2.9　「信頼性保証システム」：QC・QA，ダブルチャック
　　　　7.2.10　「コンピュータシステム」：組織図，バリデーション，セキュリティ
　　　　7.2.11　「試験関係資料の保管・管理」：一次保管，移管，管理・保管状況
　　　　7.2.12　「動物愛護」：代替法，必要最小限，動愛法
　　　　7.2.13　「前回確認・調査時の問題点・指摘に対する措置対応」：
8.　薬物動態試験データ・試験の信頼性確保・保証とQC・QA
　　8.1　薬物動態試験データの信頼性確保・保証
　　　　8.1.1　薬物動態試験のQC チェック・QA レビュー体制
　　　　8.1.2　薬物動態試験のダブルチェック体制
　　　　8.1.3　薬物動態試験の再現性・普遍性
　　　　8.1.4　Wider QA activities
　　　　8.1.5　Role of QA
　　　　8.1.6　Validity & Integrity
　　　　8.1.7　電磁的記録の真正性・見読性・保存性
　　8.2　薬物動態試験の信頼性確保・保証
　　　　8.2.1　試験の信頼性確保・保証の要素
　　　　8.2.2　試験の信頼性を構成する要素
　　　　8.2.3　データ・試験の信頼性の要素
9.　実験ノート，ワークシート・フォーマット，データファイルの取り扱い
　　9.1　実験ノートの取り扱い
　　9.2　ワークシート・フォーマットの取り扱い
　　9.3　データファイルの取り扱い
おわりに


第3 章　薬物動態試験の試験報告書作成時の留意点とQC・QA
はじめに
1.　薬物動態試験報告書作成時の留意点
　　1.1　薬物動態試験がGLP 対象試験でない理由
　　1.2　「信頼性基準」下での試験報告書の記載事項
　　1.3　「信頼性基準」試験報告書作成時の留意点
2.　薬物動態試験報告書作成時の留意事項
　　2.1　「信頼性基準」下での試験報告書作成時の留意点
　　2.2　「非臨床薬物動態試験の信頼性確保のための基本的考え方」−本文−の活用
　　2.3　試験報告書を作成する上での留意事項
　　2.4　試験報告書を作成する上でのポイント・着眼点
　　2.5　薬物動態試験報告書調査における留意点
　　2.6　薬物動態試験報告書とCTD との相関性
　　2.7　1 試験計画書，1 試験責任者，1 試験報告書の原則
　　2.8　薬物動態試験報告書レビューにおける留意点
　　2.9　GLP 試験としての最終報告書の作成
　　　　2.9.1　最終報告書の記載事項
　　　　2.9.2　最終報告書作成時の留意事項
3.　薬物動態試験報告書作成時の品質・信頼性/ 管理・保証システム
　　3.1　試験報告書のQC チェック・Peer Review・QA レビューとは
　　3.2　QC チェックとQA レビューの関係
　　3.3　信頼性基準におけるQC・QA
　　3.4　QC チェック・QA レビューの限界と反省
　　3.5　薬物動態試験におけるダブルチェック（DC）システム体制
　　3.6　QC チェック・QA レビュー手法の見直し・改善
4.　薬物動態試験の主なQC チェック/QA レビュー項目
　　4.1　薬物動態試験の主なQC チェック項目
　　4.2　薬物動態試験の主なQA レビュー項目
5.　薬物動態試験データの信頼性調査項目
　　5.1　動物試験データの信頼性調査項目（1998 年度新薬資料信頼性調査研修会）
　　5.2　試験報告書を調査する上でのポイント・着眼点
　　5.3　調査結果報告書作成時の留意点
　　5.4　統計手法の活用機能診断チェック項目
　　5.5　査察・調査結果報告書の記載項目
おわりに


第4 章　薬物動態試験「へ」項における適合性書面調査への対応時の留意点とQC・QA
はじめに
1.　適合性書面調査の概要
　　1.1　適合性書面調査に係る事務連絡・通知類
　　1.2　歴史的経緯
　　1.3　信頼性調査が必要となった背景
　　1.4　新医薬品適合性書面調査の目的と承認審査における信頼性の意義
2.　新医薬品適合性書面調査への対応
　　2.1　新医薬品適合性書面調査へ向けての準備
　　2.2　新医薬品適合性書面調査の流れ
　　2.3　新医薬品適合性書面調査の事前提出資料・調査対象
3.　新医薬品適合性書面調査の実際
　　3.1　チェックリストを用いた事前チェック
　　3.2　新医薬品申請資料の信頼性調査の具体的な内容
　　3.3　医薬品承認審査の基本理念・基本姿勢及び医薬品機構の調査に対する考え方
　　3.4　申請資料作成の留意点（医薬品医療機器審査センター）
　　3.5　GLP 適合性調査資料作成要領
4.　適合性書面調査時の照会・疑義事例
　　4.1　適合性書面調査時の照会事例への対応
　　4.2　適合性書面調査における疑義事項への対応
　　4.3　TK 関連施設のGLP 調査における主な指摘事項
5.　薬物動態試験に係る海外データの取扱い時の留意点
　　5.1　海外委託試験の信頼性確保・保証の一般的留意事項
　　　　5.1.1　外部委託試験施設の選択条件
　　　　5.1.2　委託機関の選定条件品質の7C
　　　　5.1.3　自施設試験実施と外部委託試験施設利用のメリット・デメリット
　　　　5.1.4　国内委託試験施設と国外委託試験施設利用のメリット・デメリット
　　　　5.1.5　外部委託試験実施での留意点
　　5.2　薬物動態試験に係る海外データの考察・取扱い
　　　　5.2.1　海外委託試験データの信頼性確保・保証
　　　　5.2.2　データの信頼性
　　　　5.2.3　試験の信頼性
　　　　5.2.4　科学的妥当性・現在の科学水準・第三者からみた客観性
　　　　5.2.5　QC チェック・QA レビュー・信頼性確保の取り決め
　　5.3　海外データの適合性書面調査対応と対策及び今後の展開
6.　薬物動態試験の今後の課題とその対応
　　6.1　適合性書面調査への対応　
　　6.2　医薬品開発の現状と今後の課題
おわりに


第5 章　薬物動態（｢へ｣項）の承認申請資料の信頼性確保・保証と作成時の留意点
はじめに
1.　CTD-S（Safety：非臨床分野）作成時の留意点
　　1.1　よいCTD 作成のための留意点
　　　　1.1.1　良いCTD とは
　　　　1.1.2　資料作成体制・要員の整備
　　　　1.1.3　CTD 作成プロセス・システムの確立
　　　　1.1.4　信頼性確保・保証（信頼性基準）
　　1.2　CTD-S 資料作成とそのフローチャート・プロセス
　　　　1.2.1　CTD-S 資料の作成での留意点
　　　　1.2.2　CTD 申請資料作成のフローチャート
　　　　1.2.3　S-CTD 添付資料作成フローチャート
　　　　1.2.4　S-CTD 概要書作成フローチャート
　　1.3　CTD-S 作成上の留意点とそのポイント
　　　　1.3.1　承認申請書に添付すべき資料の編集時の留意点
　　　　1.3.2　品質・非臨床・臨床分野に共通する留意事項
　　　　1.3.3　「CTD の構成」に対するQ&A
　　1.4　配列・項目に沿った申請資料作成方法
　　　　1.4.1　第1 部作成時の留意点
　　　　1.4.2　第2 部作成時の留意点
　　　　1.4.3　第3 部作成時の留意点
　　1.5　第2部：「非臨床試験の概括評価及び概要」，「非臨床試験の概要文及び概要表」，
　　　　 及び第3部：「非臨床試験報告書」
　　　　1.5.1　非臨床試験の概括評価及び概要
　　　　　1.5.1.1　非臨床試験の概括評価 −記載上の留意事項−
　　　　1.5.2　非臨床試験の概要文及び概要表
　　　　　1.5.2.1　非臨床試験の概要文 −記載上の留意事項−
　　　　　1.5.2.2　項内での情報の記載順序
　　　　　1.5.2.3　図表の使用
　　　　　1.5.2.4　非臨床概要文の内容
　　　　1.5.3　非臨床試験報告書
　　　　　1.5.3.1　非臨床試験報告書の配列
　　1.6　CTD 申請の経験に基づく留意事項
　　1.7　e-CTD による承認申請
　　1.8　CTD 申請資料の調査・監査での留意点
　　1.9　CTD-S（薬物動態試験関連）資料における照合・整合性確認ポイント
2.　戦略的なS-CTD 申請資料作成上の留意点
　　2.1　申請資料作成上の戦略
　　2.2　戦略的な新薬承認審査資料作成のポイント
　　2.3　製薬企業の経営戦略・展開
3.　承認審査事例（指摘事例）への配慮
　　3.1　承認審査に関する審査報告書の一般公開
　　3.2　新医薬品面接審査会・専門協議指摘事項
　　3.3　新薬関係の調査会で出された指示事項
　　3.4　新医薬品申請におけるADME の重要性について
4.　医薬品開発の現状と今後の課題
　　4.1　マイクロドーズ試験実施に関する課題
　　4.2　国際共同治験を実施する上での課題
おわりに