NPO－QAセンター 理事兼事務局長
エイドファーマ　代表
エヌエスファーマ（株） シニアコンサルタント
高平 正行　氏

【主なご経歴】
1979年4月　塩野義製薬株式会社入社
1994年5月　 同 金ヶ崎工場製造管理者、同 製薬研究所
2004年4月～2011年11月  同 信頼性保証本部GMP統括管理グループ長
2011年12月　塩野義製薬退社
　　　　　　医薬品原薬メーカー エースジャパン取締役
2016年6月　エイドファーマ代表
　　　　　　NPO-QAセンター顧問、CMプラス社提携コンサルタント
2018年5月から現職

【主なご研究・ご業務​】
医薬品製造および品質管理、プロセス化学、品質保証ガイドライン策定、グローバル品質方針策定
国内外GMP規制当局のGMP査察対応、国内外企業のGMP監査（170以上の医薬品製造施設）
GMP関連テーマのセミナー、執筆活動多数を展開中

【業界での関連活動】
　特定非営利活動法人医薬品・食品品質保証支援センター（NPO-QAセンター）理事兼事務局長
　日本製薬工業会ICHプロジェクト委員会研修
　財団法人日本公定書協会研修等
 

医薬品中の不純物については、大別して有機不純物、無機不純物、残留溶媒の3区分であり、各々科学的及び安全性の2つの側面から評価・管理することが必要である。先ずは基本となるICH Q3A、Bガイドラインに示された原薬、製剤中の不純物評価と管理、及び残留溶媒ガイドラインICH Q3C （日局17）を順に説明する。原薬中の不純物については、出発物質や製造方法等に変更（合成ルート、試薬・副原料、工程条件等）がある場合には、これまでの有機・無機不純物や残留溶媒だけではなく、「元素不純物ガイドライン」（ICH Q3D、日局18）や「変異原性不純物ガイドライン」（ICH M7）で示された、毒性の強い不純物評価が対象となる。これら4つのガイドラインについての相互関連、及び不純物混入のリスク解析と評価法について事例を交え概説する。

不純物の適合性証明書申請（CEP）において、欧州医薬品品質理事会（EDQM）の審査官から問題提起があったが、医薬品中の不純物の評価・管理方法、及びCTD記載に係わるリスク対応と共に、ICH Q3D規制動向、そして近年のラニチジンによる発癌性に端を発するニトロソアミン類（サルタン、ラニチジン、ニザチジン、メトホルミン等）の混入リスクに関する自主点検など、製薬企業として不純物管理、リスク評価など取組むべき喫緊の課題が山積している。

原薬・製剤中への不純物混入及び法規制上からも、原薬出発物質をどのように設定・管理すべきか、又原薬出発物質の選定/妥当性/CQA・CPP・QPTT設定/バリデーション項目等々のポイントとリスク回避の管理戦略につき、ICH Q8及びQ11ガイドライン等の管理戦略を踏まえ詳しく解説する。

1.　医薬品原薬の不純物に関するガイドライン
　1.1　原薬の不純物ガイドラインについて
　1.2　不純物の分類
　1.3　不純物の根拠となるデータの記載：有機不純物、無機不純物、残留溶媒
　1.4　分析法
　1.5　ロット中の不純物の報告
　1.6　規格に設定すべき不純物
　1.7　不純物の安全性の確認：閾値、構造決定・安全性確認と報告、及びフローチャート
　1.8　原薬の不純物プロファイルの同等性評価とは（開発段階～商業生産段階）
　1.9　BACPAC　Ⅰに示された不純物管理について
　1.10　変更管理時の原薬の不純物プロファイル評価項目とは
　1.11　グラクソ・スミスクライン社のザンタック（ラニチジン製剤）原薬から発がん性物質Ｎ-ニトロソジメチルアミン（NDMA）の検出
　1.12　発がん性データベースTTCによる閾値の設定（ICH M7）：管理指標
　1.13　ニトロソアミン類混入へのリスク評価と高感度分析法について

2．医薬品の残留溶媒ガイドラインについて
　2.1　残留溶媒ガイドラインについて
　2.2　ガイドラインの適用範囲
　2.3　一般原則：クラス1、2、3の溶媒
　2.4　残留溶媒の限度値
　2.5　ICH　Q3CR、Q3C(R6)について
　2.6　第十七改正日本薬局方（日局17）、原薬中のクラス別の残留溶媒管理について

3．日局17の医薬品残留溶媒の管理について（平成27年11月厚労省通知）
　3.1　残留溶媒の管理について
　3.2　一般的な留意事項
　3.3　残留溶媒管理に関する基本的な考え方：クラス1、2、3溶媒夫々と濃度限度
　3.4　残留溶媒Q＆Aについて

4．医薬品の元素不純物ガイドラインについて（ICH Q3D）
　4.1　ICH Q3D（金属不純物）の規制の動向
　4.2　元素不純物の安全性評価、元素の分類
　4.3　元素不純物のリスク評価とリスク低減
　　　（元素不純物の管理とリスク低減）
　4.4　PDE 値から濃度限度値の換算、分析方法
　4.5　ライフサイクルマネジメント
　4.6　最近の金属不純物の分析技術
　4.7　日本薬局方へのICH Q3Dの取込み
　　　・第十八改正日本薬局方と最近の日本薬局方関連の動向について
　　　・ICH Q3Dの取込みについて
　　　・第十八改正日本薬局方の「元素不純物」試験の概要

5．潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中DNA反応性（変異原性）不純物の評価及び管理ガイドラインについて（ICH M7）
　5.1　ガイドラインの適用範囲、一般原則、ICH Q3Aとの関係
　5.2　市販製品に対する検討事項
　5.3　原薬及び製剤中の不純物に関する評価
　5.4　ハザード評価の要件とは
　5.5　リスクの特性解析（リスク低減の方法）
　5.6　管理
　5.7　ドキュメンテーション（臨床開発段階～承認申請）
　5.8　規制当局への申請方法とCTD記載時の留意点
　　1)「2.3.S.3.2不純物」への記載例
　　2)サクラミル原薬Sモックについて
　　3)変異原性不純物の管理戦略及び規格の設定及び妥当性等
　5.9 CTD記載への落とし込み（原薬の不純物管理）

6．不純物の適合性証明書申請（CEP）における問題点と対応

7. M7に関連する最近の話題
　　1）ICH M7が後発品に適用された場合の審査上の留意点
　　2）ニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検に基づくリスク管理措置
　　3）Ｎ－ニトロソアロチノロールが検出されたアロチノロール塩酸塩製剤の使用による健康影響評価の結果等について

8. 不純物ガイドライン相互の関連とまとめ

9. ICH Q11 における原薬出発物質の選定/妥当性/CQA・CPP設定
　9.1　初めに
　9.2　適用範囲
　9.3　製造工程の開発の経緯（QRM、QTPP,CQA）
　9.4　製造方法及びプロセズコントロール
　9.5　出発物質及び生物起源原材料の選定
　9.6　管理戦略
　9.7　プロセス・バリデーション／プロセス評価
　9.8　CTD様式での製造工程開発情報及び関連情報の提出
　9.9　ライフサイクルマネジメント

10　まとめ

□質疑応答□