元 株式会社東レリサーチセンター 医薬信頼性保証室 室長　川口 謙 氏 【講師紹介】

【ご経歴】
東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻修士課程修了後、
（株）東レリサーチセンターにて28年間、核磁気共鳴（NMR）及び円偏光二色性（CD）によるタンパク質、ペプチド、糖鎖、低分子医薬品の構造解析業務に従事。
その間、オックスフォード大学に海外留学。
その後、12年間、品質管理、品質保証に従事。
構造解析研究室長、医薬信頼性保証室長を歴任。
2022年4月　退職。

【コース1】
『品質管理試験室にむけたQC点検と信頼性確保の対応』
（詳細な目次・個別申込みはこちらから）

趣旨：
本セミナーではQC（あるいはQA）実施のチェックポイントを踏まえて、試験担当者がミスしやすい事例やQC／QAで見落としやすい事例を交えて紹介する。
さらに、データインテグリティでは、その背景や基本要件を解説し、FDAの Warning LetterやForm483の例などを紹介する。データインテグリティで要求されていることも、「信頼性の基準」と同様な考え方でかなり理解できることが分かるであろう。
また、最後にQuality Cultureにも言及し、さらには、小林化工の製造工程で水虫薬に睡眠薬が混入した薬害事件を例にして、OOSも含めたQC／QAのあるべき対応を考察する。この事件では、QC／QAが統計解析や分析法の基礎知識を持っていれば防げた可能性が高いと思われる。

目次：
1．信頼性確保の基本
　1.1 申請資料の信頼性の基準の３要件
　1.2生データに関する信頼性確保の課題と3要件
　1.3「申請資料の信頼性の基準」が制定された経緯

2．信頼性確保の課題
　2.1 品質システムの構築
　2.2 チェック体制（QAとQC）
　2.3 品質向上、維持の課題（教育訓練ほか）

3．生データの定義
　3.1 生データとは
　3.2 データ区分の明確化

４．データ及び記録の取扱いと問題事例の紹介
　4.1 データと記録
　4.2 訂正などの方法
　4.3 データの確認と承認
　4.4 生データの保存
   　4.4.1 試験に関する生データ
　　4.4.2 機器や施設に関する生データ
　　4.4.3 生データの複写
　4.5 初心者が犯しやすいミス

５．ワークシート，データファイルの取扱い
　5.1 ワークシートの設計
　5.2 実験ノートの運用
　5.3 試験記録の取扱い

６．「信頼性の基準」適用試験の手順と品質を向上させるための施策
　6.1 SOPの整備と機器の保守管理
　6.2 記録の徹底　
　6.3 セルフチェックと第3者チェック
　6.4 予期せぬ出来事への対応、再測定と不採用データ
　6.5 教育訓練と資格認定

７．電磁的データ及びＣＳＶ（ごく簡単に）
　7.1 電磁的データでまず用意すべき文書
　7.2 Part11及びER/ESとCSVの関係
　7.3 GAMP5
　7.4 CSV実施の手順の概略    
　7.5 CSVからCSAへ

８．データインテグリティ
　8.1 データインテグリティとは
　8.2 データの完全性とは
　8.3 なぜ今、データインテグリティか？
   8.4 改正GMP省令とPIC/S
　8.5 ALCORとは（データインテグリティの要件）
　8.6 ALCOA+
　8.7 メタデータ
　8.8 監査証跡（Audit Trail）
　8.9 データインテグリティの発端事件
　8.10 FDAの Warning Letterの例
   8.11 FDA Form483の例
　8.12 データインテグリティのまとめ
　8.13 データインテグリティで対応の悩む機器

９．QC／QA実施のポイントと、見過ごされやすい問題事例の紹介
　9.1 QC実施のポイント
　　9.1.1 どこでミスしやすいか
　　9.1.2 根拠資料がない！
　　9.1.3 生データにおける指摘
　　9.1.4 再測定、不採用データ
　　9.1.5 機器管理における指摘
　　9.1.6 試料管理における指摘
　　9.1.7 その他の指摘
　9.2 定量試験、定性試験、構造決定試験での留意点
　9.3 問題事例のまとめ：信頼性の基準の3原則による分類
　9.4 QCとQAの違いについて、あるべき姿

10．Quality Culture
　10.1 Quality Cultureとは
　10.2 Beyond Compliance

11．製造工程で水虫薬に睡眠薬が混入した薬害事件（小林化工）の事例におけるQC/QAのあるべき対応とは
   11.1 OOS、OOTの観点から
   11.2 分析法の基礎知識の必要性
   11.3 QC／QAに知ってほしい統計解析の基礎知識
   11.4 統計的な視点から見てどこが異常だったのか？
   11.5 QC/QAのあるべき対応
 

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【コース2】
『非統計家への分析法バリデーションに必要となる統計解析の基礎と実践』
（詳細な目次・個別申込みはこちらから）

※※コース2、コース3は、各講義の解説上、一部内容に重複がございます。
​　コース2では、統計解析について、より詳細に解説いただいており、演習が付録としてございます。

趣旨：
本講座では、分析法バリデーションに必要な統計学の背景とその意味を解説し、その活用法について図形的なイメージで出来るだけ直感的な理解をしていただこうと思う。
たとえば、正規分布やt分布、χ2分布、F分布などの特性を理解し、そこから信頼区間の推定への応用について解説するが、その解説では分布曲線の図形的な理解を通じて、統計学の直感的な理解を目指している。
また、その過程で必要なExcelの利用方法についても解説する。その上で、分析法バリデーションの各パラメータの具体的な計算方法について、Excel演習を交えて解説する。

目次：
1. 統計学の基礎的事項
   1.1 「母集団と標本」及び「統計学でよく使われる記号」について
　　1.1.1　目的は標本から母集団を推定すること
　　1.1.2　初心者は記号でつまずきやすい
　1.2 平均値と分散、標準偏差
　　1.2.1　データを分布グラフに、そして平均値、確率へ
　　1.2.2　平均値は期待値である
　　1.2.3　バラツキの評価
　　1.2.4　不偏推定量
　　1.2.5　不偏分散や不偏標準偏差はなぜ（n-1）で割るのか
　　1.2.6　エクセル（Excel）の関数を利用する
　　1.2.7　連続型の分布、確率密度関数
　1.3 統計学の基本定理　
　　1.3.1　平均の平均とは？
　　1.3.2　中心極限定理

2. 正規分布とその周辺及び信頼区間
　2.1 正規分布
　　2.1.1　正規分布とは
　　2.1.2　正規分布曲線とその性質
　　2.1.3　標準正規分布
　　2.1.4　正規分布の確率をエクセルで（NORMSDISTの応用）
　　2.1.5　NORMSDISTの逆関数（NORMSINV）
　2.2 標本平均から母平均を推定する（正規分布からt分布へ）
　　2.2.1　母分散が既知の場合
　　2.2.2　母分散が未知の場合（t分布）
　　2.2.3　t分布曲線について
　　2.2.4　t分布をエクセルで
　　2.2.5　t分布の逆関数（エクセルのTINV）
　2.3 標本分散から母分散を推定する（χ2分布へ）　
　　2.3.1　χ2分布
　　2.3.2　χ2分布曲線について
　　2.3.3　χ2分布をエクセルで
　　2.3.4　χ2分布の逆関数（エクセルのCHIINV）
　　2.3.5　F分布 
　　2.3.6　仮説検定のさわり

3. 分析法バリデーションへの応用
　3.1 直線性、検出限界、定量限界
　　3.1.1　直線性における要求事項
　　3.1.2　検出限界における要求事項
　　3.1.3　定量限界における要求事項
　　3.1.4　最小二乗法によって回帰直線を求める
　　3.1.5　エクセルのグラフ機能や関数で回帰直線を求める
　　3.1.6　エクセルの分析ツールで回帰直線を求める
　　3.1.7　y切片の95%信頼区間を計算する
　　3.1.8　回帰直線から検出限界、定量限界を推定する
　　3.1.9　検出限界の推定式にある「3.3」の意味
　3.2 真度
　　3.2.1　真度における要求事項 
　　3.2.2　真度の計算例
　3.3 併行精度
　　3.3.1　併行精度の要求事項
　　3.3.2　併行精度の計算例
　3.4 室内再現精度
　　3.4.1　室内再現精度の要求事項
　　3.4.2　室内再現精度と分散分析、F分布
　　3.4.3　分散分析表の計算
　　3.4.4　分散分析をエクセルの分析ツールで
　　3.4.5　室内再現精度の計算
　　3.4.6　室内再現精度の信頼区間

4. 追補
　4.1 重み付き検量線
　4.2 回帰直線における標準偏差
　4.3 特異性の計算
　4.4 信頼区間の意味
　4.5 外れ値の検定
　4.6 分離度
　4.7 p値について

5. 演習問題（分析能パラメータ算出のExcel演習）
　5.1 平均値及び標準偏差の95%信頼区間
　5.2 直線性、検出限界、定量限界
　5.3 真度
　5.4 併行精度
　5.5 室内再現精度
 

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【コース３】
『分析法バリデーションにおける基準値設定と分析法変更・技術移転時の同等性評価』
（詳細な目次・個別申込みはこちらから）

※※コース2、コース3は、各講義の解説上、一部内容に重複がございます。
​　コース2では、統計解析について、より詳細に解説いただいており、演習が付録としてございます。

趣旨：
分析法バリデーションおける基準値設定と同等性評価を理解するには、分析法バリデーションの基礎知識と統計解析の知識が欠かせない。
そこで本セミナーでは、本シリーズの別セミナーで解説した分析法バリデーションに関するガイドラインの要約を最初に説明するとともに、統計解析のまとめを簡潔に復習する。　
それらの基礎知識の上に、基準値設定と同等性評価について解説する。すなわち、基準値設定の考え方と、計算による基準値の求め方やその評価について述べ、また「2群の平均値の差」の検定と、その先にある同等性評価について解説する。
さらには製造工程などの品質管理で用いられる「工程能力指数」や抜取り検査での「OC曲線」などにも触れる。
 
目次：
 1.　分析法バリデーションとその前提
　1.1 分析法バリデーションとは
　1.2 分析法バリデーションの前提

2.　分析能パラメータのガイドライン
　2.1　特異性における要求事項
　2.2 直線性における要求事項
　2.3 検出限界、定量限界における要求事項
　2.4 真度における要求事項
　2.5 併行精度における要求事項
　2.6 室内再現精度
　　2.6.1 室内再現精度の要求事項
　　2.6.2 室内再現精度と分散分析
　　2.6.3 分散分析表の計算　
　　2.6.5 室内再現精度の計算

3.　統計解析の基礎知識
　3.1 「母集団と標本」及び「統計学でよく使われる記号」について
　3.2 平均値と分散、標準偏差及び不偏推定量
　3.3 エクセルの利用
　3.4　確率分布と信頼区間
　　3.5.1 正規分布
　　3.5.2 ｔ分布
　　3.5.3 χ2分布とF分布
　　3.5.4 信頼区間と仮説検定、p値

4.　基準値設定
　4.1 基準値設定の考え方
　4.2 一般的な基準値の参考例
　4.3 計算による「精度の基準値」の求め方とその評価
　　4.3.1 生産者危険率から室内再現精度の基準値を計算
　　4.3.2 消費者危険率から室内再現精度の基準値を計算
　　4.3.3 室内再現精度の基準値の確定と分析法の評価
　4.4 計算による「生産者危険率の基準値」の求め方とその評価
　4.5 含量規格と仕込み量の設定における精度の評価例

5.　同等性評価
　5.1 「2群の平均値の差」の検定
　5.2 スチューデントの t-検定
　5.3 ウェルチの t-検定
　5.4「2群の平均値の差のt-検定」の手順と計算例
　5.5 平均値の差の同等性の評価

6.　工程能力指数、ＯＣ曲線
　6.1 工程能力指数
　6.2 抜取り検査とＯＣ曲線