(株)三和ケミファ 医薬品事業部 統括本部長 薬学博士　丸橋 和夫 氏　≫【講師紹介】
[元 大鵬薬品工業(株) 合成技術研究所 所長]

　実験計画法は「実験の計画」と実験により得られたデータの「解析方法」の二つから構成される。実験の計画とは「目的に応じてどのような実験を行えばよいか？」あるいは「どうすればデータを効率的に集めることができるか？」と言える。原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程で絶対に避けられない部分であり、開発初期では合成プロセス、出発原料の変更のような大幅な変更も可能であるが、開発が進むにつれ変更は困難となり、逆に設定したパラメータの不足、不都合部分が明らかになってくる。特に製品の品質を決定する精製（晶析）工程は最も注意が必要な部分である。本セミナーでは実際に経験した事例（失敗例）を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方をわかりやすく説明する。

１．医薬品（原薬）の開発とスケールアップ（基本的な考え方）

２．スケールとスケールアップの相違点
　　・小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法

３．合成法、合成ルートの設定、考え方、注意点（ICH M7、化審法、その他）

４．スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方／
　　原料、中間体の評価項目（安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他）とその対応策

５．スケールアップでの問題点（実際の経験から）と対応策
【1】開発初期（実験室～20Lスケール）の事例
　●転位反応：
　　１ｇから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。（反応機構の理解）
　●アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造：
　　1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。（中間体の安定性）
　●カラム分離工程の回避：
　　前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。（結晶性誘導体）
　●ピリジン・無水硫酸錯体（硫酸エステル化剤）の合成：
　　吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。
　　（目的物の物性の理解）
　●ペントキシフィリン中間体の製法検討：
　　文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。
　　（反応の理解）
　●抗生物質の側鎖の製造：
　　新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。
　　（安定性は変えられない）
　●五塩化リンによるクロル化プロセス：
　　溶媒を変更したら反応が進まなくなった。（結晶多形の影響？）
　●アルキルホルムイミデート類の合成：
　　青酸ガスを使用しなければならない。（反応の理解）
　●エステルの選択（アミノチアゾール誘導体）：
　　メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点（物性）を確認、合理的な合成法に至った。
　●その他
【2】パイロット試作（100～500Lスケール）での事例
　●ジクロルアセトニトリルの製造：
　　設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。（反応の理解）
　●アミノチアジアゾール誘導体の製造：
　　設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。（反応後の安定性確認）
　●塩酸ペンタゾシンの中間体の製造：
　　スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。（中間体の物性は変えられない）
　●アミノチアゾール酢酸誘導体の製造：
　　再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。（必ず原因がある）
　●臭素化プロセスのスケールアップ：
　　パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。
　　対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
　●撹拌速度の影響：
　　アセトン／炭酸カリウム系でのアルキル化反応。（不均一反応の考え方）
　●結晶多形の同等性：
　　外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。（規格設定の重要性）
　●その他
【3】パイロットから商用生産（2000Lスケール以上）での事例
　●微量の添加剤の影響：
　　2工程先の抽出・分液工程で問題（エマルジョン）発生。（微量の添加剤の影響、原料のロット管理）
　●Phase III試験後の製法変更：
　　爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。（反応の仕組みの理解）
　●目標規格の原料が手に入らない：
　　商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。（原料調査の重要性）
　●設備変更して反応の本来の姿がわかった：
　　パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。（原料中の強熱残分の影響）
　●アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ：
　　パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。（安定型と準安定型）
　●キャンペーン生産：
　　スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。
　　（種晶の影響）
　●溶媒回収できる条件でプロセスを設計：
　　溶媒回収しないと採算が合わなくなった。（発想の転換）
　●残留溶媒の規格：
　　商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。（溶媒和物）
　●出発原料の製法に伴う問題（製法に伴う異性体混入の可能性）
【4】商用生産開始後の事例（数千Lスケール）
　●収量低下の逸脱：
　　原料の溶解時間の影響（原料と溶媒の相互作用）
　●技術移転：
　　季節の影響まで考えていなかった。（湿度の影響）
　●原料の純度をアップ：
　　高純度の原料に切り替えた途端に逸脱（不純物除去の仕組み）
　●乾燥時間の管理：
　　順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍（10時間→20時間）になった。（水和物の考え方）
【5】最終精製工程のスケールアップと注意点
　●精製溶媒の選択の重要性
　　・溶解、晶析プロセスで異性化
　　・歩留まりへの影響 (マレイン酸塩化のプロセス）
　　・乾燥工程への影響（水和物副生の影響）
　　・難溶性原薬、中間体の精製
　　・貧溶媒を加えて晶析
　　・精製工程で水を使用する場合
　　・原薬の乾燥プロセスで新たな残留溶媒が副生！　
　●空気（酸素、水分）の影響
　　・溶解、脱色濾過、晶析中に過酸化物が副生
　　・固液分離～乾燥過程で結晶形が変化
　　・微量に副生した溶媒和物の影響）
　●環境の影響
　　・遠心分離機の脱水袋、
　　・異物混入の瞬間
　　・フィルターの材質
　●包材（一次包材、二次包材）の影響
　　・包材中の微量の添加物の影響（オキソン酸カリウム）
　　・包材の品質（結束帯の例）
　●粉砕機器の管理
　　・洗浄手順（SOP）の書き方
　●その他

６．まとめ
　●実験計画法による効率的なデータ収集
　　(1)スケールアップを前提とした実験計画の考え方
　　(2)スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法（事例を参考に）
　　　　[事例1] プロセスの短縮：７日近くかかるプロセス（反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥）を2日に短縮
　　　　[事例2] 過酸化水素水による酸化反応（危険性回避）
　　　　[事例3] 結晶多形のスクリーニング

□質疑応答□