第1部　化学薬品の原薬における出発物質選定と製造工程管理戦略

第1章　原薬出発物質選定の妥当性
はじめに
1．出発物質の選定
　1.1　一般原則
　　1.1.1　出発物質から原薬までの工程数と原薬の品質との関係(品質リスク)
　　1.1.2　不純物の管理の適切性評価
　　1.1.3　分岐反応と出発物質
　　1.1.4　化学的性質及び構造が明確であること
　　1.1.5　出発物質は原薬の重要な構成部分となる
　1.2　半合成原薬の出発物質の選定
　1.3　バイオテクノロジー応用原薬/生物起源由来原薬の生物起源原材料及び出発物質の選定の場合
　1.4　出発物質または生物起源原材料に関する情報の提出
2．出発物質の選定の妥当性
　2.1　合成原薬の出発物質の選定の妥当性
　2.2　半合成原薬の出発物質の選定の妥当性
　2.3　Q11ガイドラインの例4：適切な出発物質の選定とその妥当性の例示の解説
　　2.3.1　出発物質の選定
　　2.3.2　選定の妥当性の説明(立体化学構造を有する不純物を有する場合の出発物質の選択の考え方)
おわりに

第2章　製造工程の管理戦略とリスクアセスメント
はじめに
1．管理戦略について
　1.1 管理戦略の定義及び一般原則
　1.2 管理戦略を開発する手法
　1.3 原薬CQAと原薬規格の関係
　1.4 管理戦略を開発するための考え方
　1.5 不純物の分類
　1.6 有機不純物のリスクアセスメントについて
2．サクラミル原薬の管理戦略の設定事例
　2.1 サクラミル原薬の製造工程の評価
　2.2 有機不純物のハザード評価
　2.3 (潜在的)変異原性不純物(Class2及びClass3)
　　2.3.1 許容限度値及び判定基準
　　2.3.2 (潜在的)変異原性不純物の試験結果
　　2.3.3 (潜在的)変異原性不純物の製造工程における挙動
　　2.3.4 (潜在的)変異原性不純物の管理戦略
　　　2.3.4.1 CP-6(出発物質)の管理戦略
　　　2.3.4.2 CP-3、CP-4及びCP-5の管理戦略
　　　2.3.4.3 (潜在的)変異原性不純物の合計の管理戦略
　2.4 類縁物質
　　2.4.1 類縁物質の試験結果
　　2.4.2 類縁物質の管理戦略
　　2.4.2.1 CP-8の管理戦略
　　2.4.2.2 CP-9-1(エチル類縁体)の管理戦略
　　2.4.2.3 CP-9-2の管理戦略
　　2.4.2.4 CP-9-3の管理戦略
　2.5 サクラミル原薬の規格及び試験方法
　2.6 ライフサイクルマネジメント
まとめ

第3章　原薬の重要品質特性(Critical Quality Attribute,CQA)の特定と物質規格と工程パラメータの関連性
はじめに
1．原薬の重要品質特性(CQA)の特定
　1.1 緒言
　1.2 原薬の重要品質特性(CQA)
  1.3 原薬の見込まれる重要品質特性(potential CQA)
  1.4 サクラミル原薬のpotential CQAの洗い出し～CQAの特定
2．物質特性及び工程パラメータと原薬CQAとの関連付け
　2.1 緒言
　2.2 原薬CQAの特定と、原薬CQAに関連する物質特性(MA)及び工程パラメータの特定
　　2.2.1 重要な物質特性(MA)及び工程パラメータの特定手法
　　2.2.2 サクラミル原薬CQAに関連する物質特性の特定及び製造工程の影響(その1)
　　2.2.3 サクラミル原薬CQAに及ぼすMA及び製造工程の影響(その2)
　　　2.2.3.1 サクラミル原薬のリスク評価
　　　2.2.3.2 サクラミル原薬CQAに及ぼす製造工程の影響
　　　　2.2.3.2.1 多変量デザイン(Step1)
        　2.2.3.2.1.1 反応工程(Step1)
          2.2.3.2.1.2 結晶化工程(Step1)
          2.2.3.2.1.3  Step1の反応工程及び結晶化工程の多変量解析結果のまとめ
　　　2.2.3.2.2 多変量デザイン(Step2)
          2.2.3.2.2.1 反応工程(Step2)
          2.2.3.2.2.2 結晶化工程(Step2)
　　　　 2.2.3.2.2.3 サクラミル原薬のデザインスペース及びMAの要約
　2.3 デザインスペースと薬事規制との関係
　　2.3.1 デザインスペースの提案と承認申請書の書き方
　2.4 原薬CQAと規格との関連と留意点
おわりに

付録1 
1．サクラミル原薬の見込まれる重要品質特性(CQA)
2．開発の経緯
3．出発物質の妥当性及び商業用製造方法の選択
4．知識スペース及び管理戦略を開発するためのリスク評価
5．原薬の各ステップの単位操作のデザインスペース
6．製造工程の重要度の評価
参考

付録2 規制の弾力性(Regulatory Flexibility)について
1．製造方法の記載
2．幅記載の工程パラメータを軽微変更届対象事項とする提案
　2.1 重要工程パラメータに特定されなかった工程パラメータ(Other PP)の幅記載
　2.2 リスクが十分に低減された重要工程パラメータ(CPP)の幅記載

第4章　原薬製造におけるプロセスバリデーション・プロセス評価
はじめに
1．米国FDAガイドライン 一般概念及び実施に対応したプロセスバリデーションの実施について
　1.1 米国FDAのプロセスバリデーションとは
　1.2 FDAの製品ライフサイクルのアプローチ
　1.3 FDAが意識したICH Q10の製品ライフサイクル
　1.4 米国FDAのプロセスバリデーションの実施について
　1.5 Stage 1-Process Design
　　1.5.1 不純物プロファイル
　　1.5.2 結晶多形
　　1.5.3 物性挙動
　1.6 Stage 2-Process Qualification
　　1.6.1 施設のデザインとユーティリティーと設備の適格性
　　1.6.2 Process Performance Qualification(PPQ,プロセスパフォーマンス適格性)
　　1.6.3 PPQ Protocol(PPQ計画書)
　1.7 Stage 3-Continued Process Verification
2．ICH Q11におけるプロセスバリデーションの概念と実施について
　2.1 ICH Q11が求めるプロセスバリデーションとは
　2.2 原薬のCQA
　2.3 物質特性、工程パラメータ、原薬CQA
3．ICH Q11が求めるプロセスバリデーション
　3.1 バリデーションの種類と実施時期
　3.2 化学薬品のプロセスバリデーション
4．ライフサイクルマネジメント
　4.1 ICH Q10で求められているライフサイクルマネジメントとは
　4.2 製品ライフサイクルマネジメントと変更マネジメントについて
5．プロセスバリデーションのあり方
　5.1 米国FDAが求めるプロセスバリデーションとICH Q11が求めるプロセスバリデーションのあり方
　5.2 バリデーションと品質の一貫性
6．プロセスの評価と再バリデーションについて
おわりに

第5章　逸脱管理・変更管理とライフサイクルマネジメント
はじめに
1．Q11に記述されるライフサイクルマネジメント
2．知識管理
3．医薬品開発段階の知識
4．管理戦略とライフサイクル
5．知識管理体制の仕組みとは
6．変更管理・逸脱管理とライフサイクルマネジメント
おわりに

第2部　バイオ医薬品における特有事項と製造工程管理

第1章　バイオ医薬品へのICH Q11の適用
はじめに
1．ICH Q11における生物薬品の生物起源原材料
2．今後の展望

第2章　バイオテクノロジー応用医薬品/生物起源由来医薬品における原薬の重要品質特性の特定
はじめに
1．バイオテクノロジー応用医薬品/生物起源由来医薬品の製造プロセス
2．品質リスクマネジメントによるより進んだ医薬品の開発
3．バイオテクノロジー応用医薬品/生物起源由来医薬品の重要品質特性
4．物質特性及び工程パラメータと原薬CQAとの関連付け
5．重要品質特性(CQA)の管理戦略
おわりに

参考資料
A-MabにおけるCQA特定の例
1．抗体分子の多様性
2．A-MabにおけるCQAの特定
　2.1　既に得られた知識による解析
　2.2　リスクランキング(Risk Ranking,Tool#1)
　2.3　予備的危険性評価(Preliminary Hazards Analysis,Tool#2)
　2.4　Impurity Safety Factor(ISF,Tool#3)
　2.5　品質特性のリスク評価のまとめ
　2.6　品質特性の判定基準設定
3．A-Mabにおける管理戦略構築
　3.1　工程パラメータの分類
　3.2　Process Capabilityによるリスク評価
　3.3　A-Mabの管理戦略
　3.4　Aggregate レベルの管理戦略構築の妥当性
　　3.4.1　A-Mabの規格
　　3.4.2　A-Mabの工程管理試験
　　3.4.3　Aggregateレベルの管理戦略構築の妥当性

第3章　バイオテクノロジー応用医薬品/生物起源由来医薬品におけるプロセス・バリデーション、プロセス評価
はじめに
1．バイオテクノロジー応用原薬/生物起源由来原薬に特有の原則
2．プラットフォーム製造
3．バイオテクノロジー応用医薬品/生物起源由来医薬品におけるCPVの状況
おわりに

参考資料
ISPE Discussion Paper Topice2におけるContinued Proccess Validation(CPV)の例
1．プロセス・バリデーションにおけるRisk-Based Approach
2．バイオテクノロジー応用医薬品ＸにおけるCPV構築の例

第4章　承認申請書の添付資料作成時の留意点
1．ICH Q11が提案する情報の記載場所
　1.1 可能性のある管理戦略の要約の例-バイオテクノロジー応用製品
　1.2 可能性のある管理戦略の要約の例-化学薬品
2．製造工程の変更に伴う同等性/同質性評価における添付資料作成時の留意点
　2.1 「従来の手法」で検討された情報の記載場所
   　2.1.1 特性解析
　　2.1.2 規格及び試験方法
　　2.1.3 安定性
  2.2「より進んだ手法」で検討された情報の記載場所
おわりに