はじめに

　1．バリデーションの定義

　2．洗浄と洗浄バリデーション

　3．洗浄バリデーションにおける日米欧の規制とガイドライン

　　3.1　日本

　　3.2　米国

　　3.3　欧州

　　3.4　WHO

　4．GMP事例(Q&A)について

 

 

　1．水の科学(Water Science)の発達による生体と水との重要な関係の把握

　　1.1　水について

　　1.2　生体と水

　　1.3　製薬用水の定義と重要性

　　1.4　製薬用水の品質管理(2011年3月24日発行,JP16参考情報:G8水関連)

　　1.5　製薬用水の選択

　　1.6　洗浄の基本的な考え方

　　1.7　滅菌における洗浄の意義と関連指標

　　1.8　洗浄の基本

　　1.9　汚れは何故落ちるのか

　　1.10　汚染危険度分類と汚染除去対応

　　1.11　水道水中の貧栄養細菌

　　1.12　洗浄の評価

 まとめ

 

 

　第1節　原薬製造設備の汚れ別洗浄方法選定

　　　 はじめに

　　　 1. 原薬製造設備の概要

　　　 2. 原薬製造プロセスと設備の詳細

　　　   2.1 反応工程(合成工程)

　　　　 2.2 分離精製工程

　　　　 2.3 抽出工程

　　　　 2.4 蒸留、濃縮工程

　　　　 2.5 晶析工程

　　　　 2.6 ろ過工程

　　　　 2.7 膜分離工程

　　　　 2.8 クロマト精製工程

　　　　 2.9 乾燥工程

　　　　 2.10 粉砕工程

　　　　 2.11 篩過(分級)工程

　第2節　原薬製造設備の洗浄方法、留意点

　　　　はじめに

　　　　1.　洗浄バリデーションの一般的要件

　　　　2.　原薬製造設備の洗浄

　　　　　2.1　洗浄プロセスの開発

　　　　　2.2　残留に影響を及ぼす要因

　　　　　2.3　洗浄対象物質

　　　　　2.4　洗浄バリデーション

　　　　　　2.4.1　洗浄バリデーションの意図

　　　　　　2.4.2　実使用状態を反映

　　　　　　2.4.3　洗浄バリデーションプロトコル

　　　　　　2.4.4　洗浄後の評価（サンプリング）

　　　　　　2.4.5　残留物の分析方法

　　　　　　2.4.6　残留許容限界の設定

　　　　　　2.4.7　バリデーション実施後の定常評価

　　　　　　2.4.8　微生物の評価

　　　　　2.5　原薬製造設備洗浄の実際

　　　　　　2.5.1　塔・槽類の洗浄方法

　　　　　　2.5.2　配管類の洗浄方法

　　　　　　2.5.3　遠心機の洗浄方法

　　　　　　2.5.4　乾燥機（真空攪拌式）の洗浄方法
　　　　　　2.5.5　マニュアル洗浄
　　　　　　2.5.6　定置洗浄(CIP)

　　　　　2.6　設備洗浄後の評価

　　　　　　2.6.1　目視法

　　　　　　2.6.2　蒸発残留物

　　　　　　2.6.3　pH

　　　　　　2.6.4　イオン強度

　　　　　　2.6.5　電導度法

　　　　　　2.6.6　可視・UV分析法

　　　　　　2.6.7　分離分析法、定量

　　　　　　2.6.8　TLC法

　　　　　　2.6.9　TOC法

　　　　　2.7　原薬製造設備洗浄の留意事項

 

 

　第1節　製剤製造設備

　　　はじめに

　　　1．洗浄対象物と洗浄に係わる留意点

　　　　1.1　薬物とその分解生成物

　　　　1.2　添加剤

　　　　1.3　洗浄剤

　　　　1.4　微生物

　　　2．内服固形製剤製造装置の洗浄方法

　　　　2.1　マニュアル洗浄(Manual Cleaning)

        2.2　定置洗浄(CIP:Cleaning in Place)

        2.3　準自動洗浄(Semi-Automated Cleaning)

　　　　2.4　定置外洗浄(COP:Clean Out of Place)

　　　　2.5　プラセボ洗浄

　　　　2.6　使い捨て（あるいは専用部品化）

　　　3．代表的な製造設備の日常洗浄手順

　　　　3.1　洗浄バリデーションプロトコールの構成

　　　　3.2　流動層乾燥機の洗浄手順

　　　　3.3　高速攪拌造粒機の洗浄手順例

　　　　3.4　打錠機の洗浄手順例

　　　　3.5　コーティング機の洗浄手順例

　　　　3.6　CIP洗浄による溶液タンク洗浄手順例

　　　4.　クリーンホールドタイム(CHT)とダーティホールドタイム(DHT)

　　　5.　治験薬製造時の洗浄

　　　6.　装置が設置している部屋の床・天井の洗浄

　　　7.　逸脱・変更管理

　　　おわりに

　第2節　製剤製造設備の洗浄方法、留意点

　　　はじめに

　　　1.　行政文書に見る洗浄

　　　2.　洗浄に影響を与える各種要因

　　　　2.1　洗浄方法

　　　　　2.1.1　マニュアル洗浄(Manual Cleaning)

　　　　　2.1.2　定置洗浄(CIP)

   　　　 2.1.3　プラセボ洗浄

　　　　2.2　洗浄性を考慮した装置の材質・構造

　　　　2.3　洗浄に使用する各種用具

　　　　2.4　クリーンホールドタイム(CHT)とダーティホールドタイム(DHT)

　　　　2.5　作業者の適格性

　　　3.　洗浄に関わる疑問と留意点

　　　　3.1　洗浄手順は標準化されるべきか

　　　　3.2　洗浄剤の選択基準をどうするか

　　　　3.3　サンプリング方法としてどれが適切か

　　　　3.4　サンプリング法としてスワブ法を選択する場合の検討事項は何か

　　　　3.5　目視だけで洗浄バリデーションは可能か

　　　　3.6　リンス水やTOCを利用することは可能か

　　　　3.7　装置一つ一つについて洗浄性の検証が必要か

　　　おわりに

 

第3章　注射剤製造設備における洗浄方法
　はじめに
　1．注射剤の剤形
　2．洗浄方法
　　2.1　手動洗浄
　　2.2　装置洗浄
　3．装置洗浄について具備すべき点
　　3.1　超音波洗浄
　　　3.1.1　キャビテーション効果
　　　3.1.2　加速度
　　　3.1.3　直進流
　　3.2　超音波洗浄機の選定　
　　　3.2.1　普通の汚れ
　　　3.2.2　頑固な汚れ
　　　3.2.3　繊細な汚れ
　　3.3　スプレーノズル、スプレーボール
　　　3.3.1　スプレーノズル
　　　3.3.2　スプレーボール
　4．洗浄の基本的な考え方
　5．洗浄水
　6．注射剤各製造設備の洗浄方法及び留意点
　　6.1　調整タンク、ろ過装置(電磁弁、ろ過器、受液タンク)
　　　6.1.1　調整タンク
　　　6.1.2　ろ過装置(電磁弁、ろ過器、受液タンク)
　　　6.1.3　留意点
　　6.2　懸濁注、凍結乾燥注、ろ過部品
　　　6.2.1　懸濁注用調製、ろ過、受液タンクの洗浄、滅菌
　　　6.2.2　凍結乾燥注用調製、ろ過、受液タンクの洗浄、滅菌
　　6.3　非水性注調製、ろ過設備の洗浄
　　6.4　充填機部品の洗浄
　　　6.4.1　洗浄室
　　　6.4.2　充填針、充填ポンプの洗浄
　　　6.4.3　留意点
　　6.5　充填設備のCIP、SIP
　　6.6　凍結乾燥庫のCIP、SIP
　　　6.6.1　CIP
　　　6.6.2　SIP
　　　6.6.3　SIPの留意点
 

 

 

　はじめに

　1.　洗浄バリデーションマスタープランの戦略的アプローチの確立方法

　　　1.1　対象範囲の明確化

　　　1.2　洗浄バリデーション対象の選出による戦略的アプローチ

　　　1.3　洗浄バリデーションのライフサイクル

　2　洗浄バリデーションマスタープランの文書化

　　　2.1　文書表題、文書番号、改訂番号及び改訂履歴

　　　2.2　承認者

　　　2.3　文書構成

　　　2.4　洗浄バリデーションマスタープラン作成にあたっての前提

　　　2.5　改訂

　3.　洗浄バリデーションマスタープランの各記載項目

　　　3.1　総括及び結論

　　　3.2　目的

　　　3.3　範囲

　　　　3.3.1　対象製剤

　　　　3.3.2　対象工程

　　　　3.3.3　対象機器

　　　3.4　背景

　　　3.5　概要

　　　　3.5.1　製造工程概要

　　　　3.5.2　洗浄工程概要

　　　3.6　責務

　　　3.7　洗浄剤情報

　　　3.8　バリデーションアプローチ

　　　3.9　洗浄バリデーション対象製剤の選出及び選定理由（ワーストケースの選定及びその根拠）

　　　3.10　実施方法

　　　3.11　試験項目

　　　3.12　試験方法

　　　3.13　判定基準

　　　3.14　逸脱

　　　3.15　変更

　　　3.16　バリデーション完了後のバリデート状態の維持管理について

　　　3.17　スケジュール

　　　3.18　成果物

　　　3.19　予定していた全ての活動終了時のクローズアウト報告方法

　　　3.20　その他の注意点

　おわりに

 

 　はじめに
　 1.　一般的要求事項
 

　はじめに
　1.　許容残留量の設定

　2.　許容残留量の設定の例

　　2.1　製剤設備の実施例

　　2.2　原薬設備の実施例
　　　2.2.1　前製品の混入率

 

　1.　サンプリング方法概略

　2.　主要なサンプリング方法と留意点
　　2.1　スワブ法
　　2.2　リンス法
　　2.3　ダミー(プラセボ)法

　3.　原薬設備におけるスワブ実施箇所の選定

　4.　製剤設備における留意点とスワブ箇所の選定

　　4.1　粉砕機

　　4.2　篩過機

　　4.3　練合機

　　4.4　造粒機

　　4.5　乾燥機

　おわりに

 

　はじめに

　1.　座学

　　1.1　洗浄バリデーションの定義

　　1.2　手動洗浄と自動洗浄

　　1.3　洗浄の構造と要素

　　1.4　注射剤製造設備の洗浄方法

　　　1.4.1　洗浄水の選定

　　　1.4.2　空気のクリーン度

　　　1.4.3　注射剤製造設備の洗浄方法

　　1.5　洗浄バリデーション

　2.　実地教育

　　2.1　目視検査員教育訓練実施者の検査確認能力の検証

　　　2.1.1　目視検査員の検査確認能力検証用サンプルの作成

　　　2.1.2　目視残留限度

　　2.2　目視検査員の教育訓練計画

　　2.3　座学教育

　　2.4　教育訓練の必要性

　　2.5　座学理解度の評価

　　2.6　実地教育

　　　2.6.1　薬剤塗布板を用いての目視検査習熟

　　　2.6.2　調整タンク品種切り替え洗浄後の目視検査

　　　2.6.3　目視検査員としての適性評価

　　　2.6.4　調整タンク品種切り替え洗浄後の目視検査

　　　2.6.5　教育訓練完了確認評価法

　　　2.6.6　スキル登録

 

 

　はじめに

　1.　洗浄バリデーションにおける検討事項

　　1.1　洗浄バリデーションとは

　　1.2　洗浄バリデーションにおける検討課題

　2.　洗浄バリデーション戦略としてのワーストケース

　　2.1　ワーストケースアプローチとは

　　　2.1.1　薬物に対するワーストケースの考え方

　　　2.1.2　含量の異なる製品(同一薬物を含む場合)に対するワーストケースの考え方

　　　2.1.3　装置に対するワーストケースの考え方

　　　2.1.4　洗浄確認場所に対するワーストケースの考え方

　　　2.1.5　微生物に対する考え方

　　2.2　ワーストケース適用事例

　3.　洗浄バリデーション作業手順書の作成

　　3.1　作業手順書とは何か

　　3.2　洗浄作業手順書の事例

　おわりに

 
第7章　PIC/S査察と洗浄バリデーションに対する要求事項
　はじめに
　1.　医薬品GMPとPIC/S
  　1.1　PIC/Sとは？
　　1.2　PIC/Sの役割
　　1.3　PIC/Sへの参加の意味
　2.　PIC/S医薬品製造GMPガイドライン
　　2.1　医薬品製造GMP
    2.2　GMPのパラダイムシフトと洗浄バリデーション
　3.　PIC/SによるGMP査察と洗浄バリデーション
　　3.1　洗浄バリデーションに関するPIC/S GMP査察のポイント
　　　3.1.1　洗浄バリデーションの計画
　　　3.1.2　洗浄バリデーションにおけるリスク分析
　　　3.1.3　洗浄バリデーションのプロセス開発
　　　3.1.4　洗浄バリデーションのプロセス管理パラメータ
　　　3.1.5　洗浄バリデーションで用いられる分析法のバリデーション
　　　3.1.6　分析結果の判断と残留限度値
　　　3.1.7　CAPAとチェンジコントロール
　　3.2　PIC/S GMP査察に際しての洗浄バリデーションの確認ポイント
　4.　日本のPIC/Sへの参加の意味と今後の対応
　おわりに

 

 

　はじめに

　1.　医薬品製造工場を取り巻く動向とその背景

　2.　洗浄の重要性

　3.　洗浄品質確保のための因子

　4.　洗浄方法の見直し

　　4.1　液体を扱う場合でのCIP,COP

　　4.2　薬理活性の高い粉体を扱う場面でのWIP

　5.　洗浄評価基準

　6.　洗浄バリデーション負荷軽減の方策

　7.　洗浄残留量の計算事例

　8.　洗浄評価のためのツール

 

　はじめに

　1.　洗浄しやすい配管系

　　1.1　流速

　　1.2　配管のレイアウト

　　1.3　配管の勾配

　　1.4　配管分岐部

　　1.5　継ぎ手部における溜まり

　　1.6　ライニング配管における溜まり

　　1.7　コールドスポット

　　1.8　バルブの選定

　　1.9　ホースの選定

　　1.10　切替え部の洗浄

　　1.11　ピグ配管

　　1.12　配管構成部品

　　1.13　設置環境

　2.　洗浄しやすい機器

　　2.1　反応釜

　　2.2　反応釜内

　　2.3　反応釜底部

　3.　封じ込め設備における分解洗浄しやすい機器

　　3.1　洗浄のために開放せざるを得ない封じ込め機器

　　3.2　アイソレータ内に組み込まれる機器の設計

　　3.3　大型封じ込め機器における洗浄性の改善

　おわりに

 

 

 　はじめに
　1．空気浄化システムの概要
　2．クリーンルームの種類
　　2.1　インダストリアルクリーンルーム(ICR)
　　2.2　バイオロジカルクリーンルーム(BRC)
　　　2.2.1　バイオロジカルクリーンルームの4つの原則
　　2.3　バイオハザード対策用クリーンルーム
　3．クリーンルームの規格と空調システム設計と管理
　　3.1　クリーンルームの清浄度規格
　　　3.1.1　一般的なクリーンルーム規格
　　　　3.1.1.1　米国連邦規格/FED-STD-209E
　　　　3.1.1.2　ISO規格/ISO14644
　　　　3.1.1.3　日本工業規格/JISB9920
　　　3.1.2　無菌医薬品製造施設におけるクリーンルーム規格
　　　　3.1.2.1　三極GMP規格
　　　　3.1.2.2　食品製造工場の微生物規格
　　3.2　クリーンルームの空調システム
　　　3.2.1　クリーンルームの設計コンセプト
　　　3.2.2　ゾーニング
　　　3.2.3　空調システム設計
　　　3.2.4　クリーンルームの性能評価
　　　3.2.5　空調設備機器の保全管理
 

　はじめに
　1．粒子(塵埃・汚れ)の発生源について
　2．粒子(塵埃・汚れ)の清掃(除去)方法
　3．クリーンルーム洗浄・薬剤殺菌
　　3.1　クリーンルーム洗浄・薬剤殺菌の目的と洗浄バリデーション
　　3.2　清掃・洗浄技術と手順
　　　3.2.1　作業手順
　　　　3.2.1.1 養生
　　　　3.2.1.2 洗浄
　　　　3.2.1.3 回収
　　　　3.2.1.4 薬剤と使用方法
　　　　3.2.1.5 クリーンルームの薬剤による消毒の作業管理の実際
　4．クリーンルームのガス殺菌の考え方と作業管理の実際
　　4.1　クリーンルームの滅菌・殺菌について
　　4.2　滅菌バリデーションとバイオバーデンの考え方
　　4.3　ホルムアルデヒドガス殺菌
　　4.4　各種殺菌剤使用方法手順
　　　4.4.1　噴霧、発生器などの準備(機器の搬入と養生など)
　　　4.4.2　噴霧器、発生器などおよび濃度・温度センサー、
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　分解または吸着装置、バイオロジカルインジケータ・ケミカルインジケータの設置
　　　4.4.3　各種機器による殺菌開始(噴霧、ガス発生)
　　　4.4.4　ガスなどの除去および分解装置の設置
　　　4.4.5　排気(終了)
　　4.5　蒸気化過酸化水素ガス殺菌
　　　4.5.1　ネブライザー/エアロゾル噴霧
　　　4.5.2　ドライ方式
　　　4.5.3　ウェット方式
　　4.6　過酢酸系除菌剤によるドライフォグ殺菌
　　4.7　オゾンガス殺菌
　　4.8　二酸化塩素ガス殺菌
　　4.9　クリーンルーム環境殺菌に使用する5種の薬剤比較
　　4.10　全ての殺菌作業の妥当性確認
　おわりに
 

　はじめに

　1.　ホルムアルデヒドと代替殺菌剤

　　1.1　ホルムアルデヒドガス

　　1.2　ホルムアルデヒド代替殺菌剤比較

　　　1.2.1　ホルムアルデヒドとオゾンの比較

　　　1.2.2　酸化を機序とする殺菌剤

　2.　オゾンの殺菌基礎試験データ

　　2.1　オゾン滅菌のD値測定

　　　2.1.1　基礎殺菌試験用オゾンの曝露装置

　　　2.1.2　指標芽胞と培養

　　　2.1.3　D値とは

　　　2.1.4　D値を求める

　3.　CR内の滅菌バリデーション

　4.　オゾン微生物制御システム

　　4.1　システムの概要

　　4.2　室内オゾン濃度の推移

　　4.3　CR内のオゾン拡散性と再現性確認

　5.　クリーンルーム内の無菌性確認

　6.　耐オゾン性材料の選定

　　6.1　オゾン曝露条件の設定

　　6.2　耐オゾン性試験結果

　おわりに

 

　はじめに
  1.　CRの4原則

　2.　人体からの発塵機構

　3.　適性な服装・着用

　4.　人の位置取り・適性な動作

　5.　作業者への管理・教育の要点/注意点

　6.　クリーン手袋の着用方法

　7.　クリーンスーツの洗濯頻度・劣化

　8.　CR国際資格認証制度の動向

　

 

 

　はじめに

　1.　医薬品製造GMPと洗浄バリデーション
　　1.1　GMPと品質保証

　　1.2　洗浄バリデーションとは

　2　各国のレギュレーションと洗浄バリデーションの考え方

　　2.1　GMPにおけるパラダイムシフト

　　2.2　洗浄バリデーションに関する日米欧(三極)の考え方

　3.　洗浄バリデーションの内容

　　3.1　洗浄プロセスの設計と開発

　　3.2　洗浄対象設備

　　3.3　機器・設備洗浄の原則

　　3.4　洗浄バリデーションで考慮すべき因子

　　3.5　残留許容基準設定の考え方

　　3.6　バリデーションされた洗浄プロセスの管理

 

　はじめに

　1.　洗浄バリデーションの計画と手順

　　1.1　対象機器・設備

　　1.2　リスク分析とブラケッティング

　2.　残留許容限界値

　　2.1　洗浄プロセス開発のためのサンプル選択

　　2.2　洗浄プロセス開発のための機器・装置表面の評価

　　2.3　実験室における洗浄プロセスの評価

　　2.4　残留許容限度値の設定

　3.　サンプリング

　　3.1　スワブサンプリング法

　　3.2　リンスサンプリング法

　　3.3　プラセボ法(ブランク・ラン)

　　3.4　サンプリングの回収率の測定

　4.　分析法とそのバリデーション

　　4.1　分析法

　　4.2　分析法のバリデーションとICH Q2ガイドライン分析能パラメータ及び頑健性の確保

　5.　測定値と統計処理

　　5.1　最大値と代表値

　　5.2　平均値と代表値

　　5.3　標準偏差

　　5.4　シックスシグマ

　6.　工程管理とベリフィケーション

　　6.1　工程管理

　　6.2　ベリフィケーション

　おわりに