第１章 品質試験におけるバリデーション・試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ

はじめに
　試験の信頼性を確保・保証する上で、ＧＬＰ試験として実施するか、非ＧＬＰ試験として実施するのかにより、その取り組みは大きく異なる。基本的に承認申請を目的とする品質(「ロ」・「ハ」項)試験は、「信頼性基準」に従って実施する。非GLP試験として何らの取り決めもなく、自由に行っていたのでは試験データ・試験の信頼性確保・保証は不可能である。受託試験施設においては、品質試験に対して要求のないＧＬＰ下での実施をうたい宣伝文句としている施設があるが、ＧＬＰ下での実施とはＧＬＰ省令・基準に準拠して実施することであり、ＱＡＵが生データと試験報告書との整合性を確認しているだけでは、ＧＬＰ下での実施にはならないので注意が必要である。
　品質試験におけるバリデーション・試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、信頼性基準及びＧＬＰ試験の比較、品質試験の試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ、品質試験で使用する主な分析装置、データ・試験の品質管理、分析試験(「ロ」・「ハ」項)に関連する用語、についてそれぞれ記載する。


1. 信頼性基準及びＧＬＰ試験の比較
　　1) 信頼性基準対応試験とＧＬＰ試験の共通点
　　2) 信頼性基準対応試験とＧＬＰ試験の相違点

2. 品質試験の試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ
　　1) 品質試験計画書の作成、変更、承認、調査に関する標準操作手順書
　　　(1) 作成手順
　　　(2) 試験計画書の基本的記載事項
　　2) バリデーション実施計画書の作成
　　　(1) 測定法・分析法・定量法バリデーション実施計画書
　　　(2) 測定・分析・定量機器バリデーション実施計画書
　　3) 実施・試験計画書チェックリスト

3. ＧＬＰ試験としての試験計画書の作成
　　1) ＧＬＰ試験計画書の記載事項
　　2) ＧＬＰ試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ
　　3) 分析試験計画書チェックリスト

4. 「信頼性基準」対応試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ
　　1) 「信頼性基準」対応試験計画書の記載項目
　　2) 「信頼性基準」対応試験計画書作成時の留意点
　　3) 試験計画書で配慮すべき統計的留意事項

5. 品質試験で使用する主な分析装置

6. データ・試験の品質管理
　　1) 抜取り検査（サンプリング検査）
　　2) 有効桁数と数値の丸め方
　　3) 偏り（バイアス）を小さくする手法（ブラインド・ランダマイズ手法等）


7. 分析試験(「ロ」・「ハ」項)に関連する用語
　　1) 確認試験、純度試験、定量法、システム適合試験
　　2) 特異性、直線性、範囲、真度、精度（併行精度・室内再現精度・室間再現精度）、検出限界、定量限界
　　3) その他、性状（外観）、頑健性



第２章　品質試験の試験実施時の留意点とＱＣ・ＱＡ

はじめに
　データ・試験の信頼性を確保・保証するには、まずハード・ソフト両面の整備が必要であり、知識・技術と経験豊かな試験責任者、十分な教育を受けた試験従事者並びに第三者としての監査担当者が必要であり、かつ現場調査が重要である。
　第２章　品質試験の試験実施時の留意点とＱＣ・ＱＡでは、分析試験(「ロ」・「ハ」項)実施上の留意点、ヒューマンミス・エラー防止上の留意点、現場調査の重要性、生データの定義とその取り扱いでの留意点、分析試験(「ロ」・「ハ」項)に関連する用語、について記載する。


1. 分析試験(「ロ」・「ハ」項)実施上の留意点
　　1) 人と信頼性確保・保証の関係
　　2) ヒューマンミス・エラーの防止策
　　3) 試験に従事する者の教育・研修
　　4) 試験に従事する者・分析責任者の役割と責任

2. 信頼性のある分析試験施設・試験
　　1) 試験施設調査時の留意点
　　　（1）試験施設を調査する上での留意点
　　　（2）分析試験施設を調査する上での留意点
　　2) 分析試験（ロ・ハ項）実施上の留意点
　　　（1）信頼性基準
　　　（2）医薬審第１０５８号通知
　　　（3）各種ガイドライン・ガイダンス
　　　（4）分析試験の信頼性の確保のための基本的な方向性（改訂版）
　　3) 現場調査（試験施設・試験実施中）の重要性
　　4) 分析試験調査時の留意点

3. 分析試験(「ロ」・「ハ」項)実施上の留意点
　　1) 構造決定あるいは構造解析試験実施及び評価法
　　2) 原薬の物理化学的性質試験実施及び評価法
　　3) 規格及び試験法実施及び評価法
　　4) 安定性試験実施及び評価法

4. 生データの定義及びその取扱い
　　1) 生データの定義
　　　(1) 日本における生データの定義
　　　(2) ＦＤＡ−ＧＬＰにおける生データの定義
　　2) データの取り扱い
　　　(1) データ区分の明確化
　　　(2) データの記録
　　　(3) データの訂正・変更
　　　(4) データの確認
　　　(5) データの保存・管理
　　　(6) 生データの管理

5. データ・試験の信頼性確保・保証
　　1) データの信頼性確保・保証
　　2) 試験の信頼性確保・保証

6. 実験ノート、ワークシート・フォーマット、データファイルの取り扱い
　　1）実験ノートの取り扱い
　　2）ワークシート・フォーマットの取り扱い
　　3) データファイルの取り扱い

7. 分析試験(「ロ」・「ハ」項)に関連する用語
　　1) バリデーション
　　2) キャリブレーション
　　3) システムスータビリティ
　　4) トレーサビリティ
　　5) セキュリティ
　　6) ＱＣサンプル


第３章 品質試験におけるバリデーション・試験報告書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ

はじめに
　基本的に最終報告書は試験責任者の責任において作成し、当該試験計画書に記載の項目については最終報告書に抜けのないように記載する。最終報告書は科学論文と異なるものであり、第三者（ＱＡＵ・監査担当者、調査官・審査官、患者等）にとって分かりやすく、正確で、信頼性の高いものでなければならない。
　バリデーション・品質試験報告書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、バリデーション実施報告書の作成、ＧＬＰ試験としての最終報告書の作成、「信頼性基準」下での試験報告書の作成、品質・信頼性確保・保証システムとして、信頼性確保・保証システム、ＱＣチェック・ＱＡレビュー、ダブルチェックシステム及びＱＡＵ・監査担当者がなすべきＱＡレビュー、についてそれぞれ記載する。

1. バリデーション・品質試験報告書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ
　　1) バリデーション実施報告書の作成
　　　(1) 測定法・分析法バリデーション実施報告書
　　　(2) 測定・分析機器バリデーション実施報告書
　　2) ＧＬＰ試験としての最終報告書の作成
　　　(1) 最終報告書の記載事項
　　　(2) 最終報告書作成時の留意事項
　　3) 「信頼性基準」下での試験報告書の作成
　　　(1) 「信頼性基準」下での試験報告書の記載事項
　　　(2) 「信頼性基準」下での試験報告書作成時の留意事項

2. 品質・信頼性／管理・保証システム
　　1) 信頼性確保・保証システム
　　　(1) 信頼性確保・保証システム関連用語の定義
　　　(2) 信頼性保証システムの必要要素
　　　(3) 信頼性保証システムの構築、維持、改善・発展
　　2) ＱＣとＱＡの関係
　　　(1) ＧＬＰ試験におけるＱＣ・ＱＡ
　　　(2) 信頼性基準におけるＱＣ・ＱＡ
　　　(3) 主なＱＣチェック項目
　　　(4) 主なＱＡレビュー項目
　　3) ダブルチェックシステム
　　4) 科学的妥当性・現在の科学水準・第三者からみた客観性
　　5) 信頼性保証システム関連項目と調査時の留意点
　　6) ＱＡテクニック／スキル／アプローチ（ＱＡ Ｔｅｃｈｎｉｃｓ／Ｓｋｉｌｌｓ／Ａｐｐｒｏａｃｈ）


第４章　「ロ」・「ハ」項における適合性書面・実地調査への対応時の留意点とＱＣ・ＱＡ

はじめに
　適合性調査には、書面調査と実地調査の二つがあり、適合性書面調査は申請資料に記載の試験ほとんどがその対象であるのに対して、実地調査はＧＬＰ・ＧＣＰ・ＧＭＰで行った各試験の中から指定された数試験が対象である。
　適合性書面調査への対応時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、歴史的経緯、信頼性調査が必要となった背景、新医薬品適合性書面調査の目的と承認審査における信頼性の意義、新医薬品適合性書面調査への対応、質問・指摘、疑義事項への対応のあり方について、海外委託・海外メーカーからの導入データ・試験の信頼性とＱＣ・ＱＡとして、海外委託品質試験の信頼性確保・保証の一般的留意事項、海外委託品質試験の信頼性確保・保証の一般的留意事項について、また、ＧＬＰ適合性実地調査への対応時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、歴史的経緯、調査対象施設・範囲、対象となる試験、ＧＬＰ調査の流れ、ＧＬＰ適合性調査資料、調査の実施、施設への指導事項、適合性調査時の留意事項、についてそれぞれ記載する。

1. 適合性書面調査への対応時の留意点とＱＣ・ＱＡ
　　1) 歴史的経緯
　　2) 信頼性調査が必要となった背景
　　3) 新医薬品適合性書面調査の目的と承認審査における信頼性の意義
　　4) 新医薬品適合性書面調査への対応

2. 海外委託・海外メーカーからの導入品質データ・試験の信頼性とＱＣ・ＱＡ
　　1) 試験委託責任者の果すべき責務　
　　2) 海外委託品質試験の信頼性確保・保証の一般的留意事項
　　3) 海外委託・海外メーカーからの導入品質データ・試験の信頼性とＱＣ・ＱＡ
　　　(1) 現地に赴き確認
　　　(2) 現地に赴き確認できない場合についての対処・対応方
　　4) 海外メーカーからの導入品質試験の信頼性確保・保証の一般留意事項
　　5) 海外委託・海外メーカーからの導入における品質試験生データの取扱い
　　6) 海外委託・海外メーカーからの導入における品質試験の信頼性

3. ＧＬＰ適合性実地調査への対応時の留意点とＱＣ・ＱＡ
　　1) ＧＬＰ適合性実地調査への対応時の留意点
　　　(1) 歴史的経緯
　　　(2) 調査対象施設・範囲
　　　(3) 対象となる試験
　　　(4) ＧＬＰ調査の流れ
　　　(5) ＧＬＰ適合性調査資料
　　　(6) 調査の実施
　　　(7) 施設への指導事項
　　2) 適合性実地調査時の留意事項

第５章 ＣＴＤ−Ｑ作成時の信頼性確保・保証の留意点とＱＣ・ＱＡ

はじめに
　ＣＴＤ(Common Technical Document：国際共通化資料)−Ｑ(Quality：品質分野)作成時の留意点として、作成側のＱＣ及び監査側のＱＡがともに機能しなければ、信頼性のあるＣＴＤの作成は困難である。
ＣＴＤ−Ｑの信頼性確保・保証のためには、品質試験の品質管理・品質保証システム、ＣＴＤ−Ｑ資料作成のプロセス・システム、申請資料監査のための品質管理・信頼性保証システム、それぞれが構築され適正に実施されていることが重要である。
また、戦略的なＣＴＤ−Ｑ資料の作成のためには、製薬企業の経営戦略に基づき、ＣＴＤ作成、メデカルライティング、信頼性確保・保証についての各戦略が確立され、それに従って説得力のある資料が作成されていなければならない。
　ＣＴＤ−Ｑ作成時の信頼性確保・保証の留意点とＱＣ・ＱＡとして、よいＣＴＤ作成のための留意点、ＣＴＤ−Ｑ資料作成とそのフローチャート・プロセス、ＣＴＤ−Ｑ作成上の留意点とそのポイント、３極のＣＴＤ申請における要求の差異、ＣＴＤ−Ｑ資料の品質管理／品質・信頼性確保・保証、戦略的なＱ−ＣＴＤ申請資料作成上の留意点、審査の基本理念・基本姿勢、総合的な品質保証、について記載する。

1. よいＣＴＤ作成のための留意点
　　1) 良いＣＴＤとは
　　2) 資料作成体制・要員の整備
　　3) ＣＴＤ作成プロセス・システムの確立
　　4) 信頼性確保・保証（信頼性基準）

2. ＣＴＤ−Ｑ資料作成とそのフローチャート・プロセス
　　1) ＣＴＤ−Ｑ資料の作成での留意点
　　2) ＣＴＤ申請資料作成のフローチャート
　　3) Ｑ−ＣＴＤ添付資料作成フローチャート　
　　4) Ｑ−ＣＴＤ概要書作成フローチャート

3. ＣＴＤ−Ｑ作成上の留意点とそのポイント
　　1) 承認申請書に添付すべき資料の編集時の留意点
　　2) 品質・非臨床・臨床分野に共通する留意事項
　　3) 「ＣＴＤの構成」に対するＱ＆Ａ
　　4) ＣＴＤ−品質に関する文書Ｑ＆Ａ
　　5) 第1部作成時の留意点
　　6) 第２部作成時の留意点
　　7) 第３部作成時の留意点

4. ３極のＣＴＤ申請における要求の差異

5. ＣＴＤ−Ｑ資料の品質管理／品質・信頼性確保・保証
　　1) 品質管理／品質・信頼性確保・保証システムの必要要素
　　2) ＣＴＤ申請資料の調査・監査での留意点
　　3) ＣＴＤ−Ｑ資料における照合・整合性確認ポイント
　　4) 信頼性のある承認審査資料作成の心構え

6. 戦略的なＱ−ＣＴＤ申請資料作成上の留意点
　　1) 申請資料作成上の戦略
　　2) 戦略的な新薬承認審査資料作成のポイント
　　3) 製薬企業の経営戦略・展開

7. 審査の基本理念・基本姿勢、総合的な品質保証
　　1) 医薬品承認審査の基本理念・基本姿勢
　　2) 医薬品機構の調査に対する考え方
　　3) 新医薬品申請資料の信頼性調査の具体的内容
　　4) 総合的な品質保証